百濟新特藥房提供司來帕格片(優(yōu)拓比)說明書，讓您了解司來帕格片(優(yōu)拓比)副作用、司來帕格片(優(yōu)拓比)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，司來帕格片(優(yōu)拓比)說明書如下:

【優(yōu)拓比藥品名稱】
通用名稱：司來帕格片商品名稱：優(yōu)拓比/UPTRAVI英文名稱：SelexipagTablets漢語拼音：SilaipagePian

【優(yōu)拓比成分】
優(yōu)拓比活性成分：司來帕格化學(xué)名稱：2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基)丁氨基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺分子式：C226H22N4O4S

【優(yōu)拓比性狀】
0.2mg：圓形、淺黃色薄膜衣片，一面刻有“2”字0.4mg：圓形、紅色薄膜衣片，一面刻有“4”字0.6mg：圓形、淺紫色薄膜衣片，一面刻有“6”字0.8mg：圓形、綠色薄膜衣片，一面刻有“8”字1mg：圓形、橙色薄膜衣片，一面刻有“10＂字1.2mg：圓形、深紫色薄膜衣片一面刻有“12”字1.4mg：圓形、深黃色薄膜衣片一面刻有“14”字1.6mg：圓形、棕色薄膜衣片，一面刻有“16”字

【優(yōu)拓比適應(yīng)癥】
肺動脈高壓優(yōu)拓比用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO第1組）以延緩疾病進展及降低因PAH而住院的風(fēng)險。優(yōu)拓比的有效性已在一項長期研究中得到證實，該研究是在WHO功能分級II-III級的PAH患者中進行的。患者忠有特發(fā)性或透傳性PAH（58％），結(jié)締組織病相關(guān)的PAH（29％），與修復(fù)分流的先天性心勝病相關(guān)的PAH（10％）見[臨床試驗]）。

【優(yōu)拓比規(guī)格】
（1）2mg；(2)0.4mg；(3)0.6mg；(4)0.8mg；(5)1mg；(6)1.2mg；（7）1.4mg；（8）1.6mg

【優(yōu)拓比用法用量】
應(yīng)由具有肺動脈高壓治療經(jīng)驗的醫(yī)生給予治療及監(jiān)測劑量個體化劑量滴定每位患者都應(yīng)該進行劑量滴定至個人的最高耐受劑量，其劑量范圍從0.2mg每日兩次，到1.6mg，每日兩次（個體化維持劑量）。推薦起始劑量為0．2mg，每日兩次大約間隔12小時．之后以0.2mg、每日兩次的增加劑量，通常每周增加一次。在治開始時和每次進行劑量增加時建議在晚上服用第一劑。在劑量滴定期間可能發(fā)生反映優(yōu)拓比作用機制的一些不良反應(yīng)（例如，頭痛、腹瀉、惡心和嘔吐、下頜疼痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛和面部潮紅），通常為一過性反應(yīng)或者需進行對癥治療（見[不良反應(yīng)]）。然而，如果達(dá)了患者無法耐受的劑置，則應(yīng)將劑量減少至前一個較低劑量。對于未發(fā)生反應(yīng)優(yōu)拓比作用機制的不良反應(yīng)但劑量遞增受限的患者，可以再次嘗試?yán)^續(xù)增加至個人的最高耐受劑量直到最高劑量1.6mg、每日兩次，個體化維持劑量應(yīng)維持劑定期間所達(dá)到的最高耐受劑量，如患者對于某個劑量的治療隨著時間逐漸無法耐受，則應(yīng)考慮對癥治療和或?qū)�劑量降至的一個較低劑量。中斷和停止治療如果漏服，應(yīng)盡快補服，除非距離下一次服藥時間已不足6小時。如果漏3日或以上，則以較低的劑重新服用優(yōu)拓比并重新劑量滴定。對于PAH者突然中斷優(yōu)拓比治療的經(jīng)驗有限。尚未觀稟到急性反跳的證據(jù)。然而，如果決定停止服用優(yōu)拓比，應(yīng)逐步停用，同時開始替代性治療。肝功能不全患者重度肝功能不全（child－PughC級）患者不得使用優(yōu)拓比，對于中度肝功熊不全child－PughB級）忠者，優(yōu)拓比的起始量應(yīng)為0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg．每日一次直至出現(xiàn)無法耐受或醫(yī)療上無法處理的反映司來帕格作用機制的不良反應(yīng)為止。輕度肝功能不全（child－PughA級）患者無需調(diào)給藥方案。功能不全患者輕底或中度腎功能不全者無調(diào)整給藥方案。重度腎功能不全（估計小球過率（eGFR）＜30mL／min／1.73m2）患者無需改變起始劑量；對這些患者進行劑量滴定時應(yīng)謹(jǐn)慎（見[注意事項]）。給藥方法口服使用。應(yīng)早、晚服用優(yōu)拓比。為提高耐受性，建議隨餐服用優(yōu)拓比，并在每次劑量增加階段開始時，在晚間服用第一次增加的劑量。不應(yīng)將藥片掰開、壓碎或咀嚼，應(yīng)用水送服。視力不佳或失明患者在劑量滴定期間服用優(yōu)拓比時應(yīng)有他人的協(xié)助。

【優(yōu)拓比不良反應(yīng)】
安全性特征總結(jié)最常被報告的不良反應(yīng)是頭痛、腹瀉、惡心嘔吐、下頜疼痛、肌痛、肢體疼痛、關(guān)節(jié)痛和面部潮紅，這些反應(yīng)在劑滴定期間較常發(fā)生。這些不良反應(yīng)中在嚴(yán)重程度上大部分為輕度至中度。
不良反應(yīng)列表
在一項納入了1156名具有癥狀性PAH患者的長期安慰劑對照3期研究中，對司來帕格的安全性進行了評價。接受司來帕格治療的患者平均治療期為76.4周（中位數(shù)70.7周），安慰劑組為71.2周（中位數(shù)63.7周）。司來帕格的暴露的時間最長為4.2年。
從關(guān)鍵性臨床研究中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)如下表所示。在各個發(fā)生頻率類別中，不良反應(yīng)均以嚴(yán)重程度降序呈現(xiàn)。
特定不良反應(yīng)說明
劑量滴定和維持治療相關(guān)的藥理作用
經(jīng)常觀察到與司來帕格作用機制相關(guān)的不良反應(yīng)，尤其在個體化劑量滴定階段，列表如下：
這些作用通常為一過性，或者可通過對癥治療進行處理。在接受司來帕格的患者中，有7.5％因這些不良反應(yīng)停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，在司來帕格組為2.3％，安慰劑組為0.5％。在臨床實踐中，胃腸道不良事件已觀察到止瀉藥、止吐藥和治療惡心和/或胃腸功能紊亂藥品有效。疼痛相關(guān)不良事件常以止痛劑（如對乙酰氨基酚）治療。
血紅蛋白降低
一項針對PAH患者的3期安慰劑對照研究，司來帕格組患者在常規(guī)訪視時的血紅蛋白水平相對于基線值，平均絕對變化范圍為-0.34至-0.02g/dL之間，相較于安慰劑組為-0.05至0.25g/dL。血紅蛋白濃度相對于基線值降低至10g/dL以下的報告中，在司來帕格組有8.6％，安慰劑組是5.0％。
甲狀腺功能檢查
一項針對PAH患者的3期安慰劑對照研究，甲狀腺功能亢進癥的報告，在司來帕格組有1.6％，安慰劑組無病例報告（見[注意事項]）。在司來帕格組大部分訪視中觀察到促甲狀腺激素中位數(shù)值降低（自基線中位數(shù)值2.5MU/L最多減少0.3MU/L）。安慰劑組中位數(shù)值變化不明顯。三碘甲狀腺氨酸或甲狀腺素在此兩組中均無顯著變化。
心率加快
一項針對PAH患者的3期安慰劑對照研究，給藥后2-4小時觀察到平均心率一過性增加3-4bpm。心電圖檢查顯示司來帕格組11.3％患者和安慰劑組8.8％患者表現(xiàn)竇性心動過速（見[注意事項]、[藥理毒理]）。

【優(yōu)拓比禁忌】
對優(yōu)拓比任何成份過敏者。
●嚴(yán)重冠狀動脈心臟病或不穩(wěn)定型心絞痛。
●最近6個月內(nèi)曾發(fā)生心肌梗塞。
●未嚴(yán)密監(jiān)控的失代償性心力衰竭。
●嚴(yán)重心律失常。
●最近3個月內(nèi)曾發(fā)生腦血管事件（例如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中）。
●與心肌功能疾病相關(guān)的且與肺高壓無關(guān)的先天性或獲得性瓣膜缺損。
●合用CYP2C8強效抑制劑（例如吉非羅齊，見[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)]）。

【優(yōu)拓比注意事項】
低血壓
優(yōu)拓比具有血管舒張?zhí)匦裕�可能造成血壓降低。在處方�?yōu)拓比之前，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎考慮患有基礎(chǔ)疾病的患者（例如接受降壓治療或存在安靜狀態(tài)低血壓、低血容量、嚴(yán)重左心室出口通道阻塞或自主神經(jīng)功能異常的患者）是否受到血管舒張作用的不良影響。
甲狀腺功能亢進癥
使用優(yōu)拓比時觀察到甲狀腺功能亢進。當(dāng)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進的征兆或癥狀時，建議進行甲狀腺功能檢查。
肺靜脈閉塞性疾病
當(dāng)血管擴張劑（主要為前列環(huán)素）用于肺靜脈閉塞性疾病患者時，曾有肺水腫的病例報告。因此，如果PAH患者服用優(yōu)拓比時發(fā)生肺水腫體征，應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性。如確診，應(yīng)停用優(yōu)拓比。
CYP2C8中度抑制劑
司來帕格與CYP2C8中度抑制劑（例如氯吡格雷、地拉羅司、特立氟胺）合并用藥可能會增加司來帕格及其主要活性代謝產(chǎn)物的暴露量。如合用或中斷CYP2C8中度抑制劑，則應(yīng)考慮調(diào)整司來帕格的劑量。
老年患者（年齡≥65歲）
目前超過75歲患者使用優(yōu)拓比的臨床經(jīng)驗有限，在此人群中使用優(yōu)拓比應(yīng)謹(jǐn)慎（見[老年用藥]）。
肝功能不全
目前并無重度肝功能不全（Child-PughC級）患者使用司來帕格的臨床經(jīng)驗，因此優(yōu)拓比不得用于此類患者。司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物在中度肝功能不全（Child-PughB級）受試者中表現(xiàn)出較高的暴露量（見[藥代動力學(xué)]）。對于中度肝功能不全的患者，應(yīng)每日給予優(yōu)拓比一次（見[用法用量]）。
腎功能不全
對于重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎進行劑量滴定。目前并無優(yōu)拓比用于透析患者的經(jīng)驗（見[藥代動力學(xué)]），因此優(yōu)拓比不得用于此類患者。
對駕駛能力與操作機器能力的影響
優(yōu)拓比對駕駛能力與操作機器能力有輕微影響。在考慮患者駕駛和操作機器的能力時，應(yīng)留意患者的臨床狀態(tài)和使用司來帕格的不良反應(yīng)資料（如頭痛或低血壓）。

【優(yōu)拓比孕婦及哺乳期婦女用藥】
具有生育能力的女性
具有生育能力的女性在服用司來帕格期間應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠
目前并無妊娠女性使用司來帕格的資料。動物研究未顯示與生殖毒性相關(guān)的直接或間接的有害作用。體外生殖毒性試驗表明司來帕格與其主要代謝產(chǎn)物的前列環(huán)素（IP）受體效價，在動物較人類低20至80倍。因此，對生育力產(chǎn)生潛在影響方面，由IP受體介導(dǎo)的安全性臨界值較非IP相關(guān)的低（見[藥理毒理]）。
妊娠期間以及具有生育能力但未采取避孕措施的女性不建議使用優(yōu)拓比。
哺乳
尚不清楚司來帕格或其代謝產(chǎn)物是否會分泌至人乳中。在大鼠中，司來帕格或其代謝產(chǎn)物會分泌至乳汁中（見[藥理毒理]）。目前無法排除對哺乳嬰幼兒的風(fēng)險。哺乳期間不應(yīng)使用優(yōu)拓比。
生育力
目前尚無可用臨床資料。在大鼠研究中，高劑量的司來帕格會一過性干擾動情周期但不影響生育力（見[藥理毒理]）。此與人類的相關(guān)性尚未明確。

【優(yōu)拓比兒童用藥】
優(yōu)拓比在0到18歲以下兒童的安全性和療效尚未確立，目前無相關(guān)資料。不建議在兒科患者中使用司來帕格。動物研究提示腸套疊的風(fēng)險增加，但目前這些發(fā)現(xiàn)與臨床相關(guān)性未知。（見[藥理毒理]）。

【優(yōu)拓比老年用藥】
老年患者無需調(diào)整給藥方案（見[藥代動力學(xué)]）。年齡超過75歲患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此在此人群中使用優(yōu)拓比應(yīng)謹(jǐn)慎（見[注意事項]）。

【優(yōu)拓比藥物相互作用】
其他藥物對司來帕格的影響
司來帕格通過羧酸酯酶水解成其活性代謝產(chǎn)物（見[藥代動力學(xué)]）。司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物主要通過CYP2C8進行氧化代謝，少部分是通過CYP3A4代謝。UGT1A3和UGT2B7會催化活性代謝產(chǎn)物的葡萄糖醛酸化。司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物均為OATP1B1和OATP1B3的底物。司來帕格是P-gp外排泵的弱性底物。其活性代謝產(chǎn)物是乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的一種弱性底物。
司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)特性并不受華法林影響。
CYP2C8抑制劑
當(dāng)與600mg吉非羅齊（一種強效CYP2C8抑制劑）每日兩次合用時，司來帕格的暴露量約為原來的2倍，而其活性代謝產(chǎn)物（主要療效因子）的暴露量約為原來的11倍。優(yōu)拓比不得與強效CYP2C8抑制劑（例如吉非羅齊）合用（見[禁忌]）。
尚未有針對CYP2C8中度抑制劑（例如氯吡格雷、地拉羅司、特立氟胺）對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物暴露量影響的研究。如合用或中斷使用CYP2C8中度抑制劑，應(yīng)考慮調(diào)整優(yōu)拓比劑量。不能排除與CYP2C8中度抑制劑有潛在藥動學(xué)
相互作用（見[注意事項]）。
CYP2C8誘導(dǎo)劑
在與600mg利福平（一種CYP2C8（和UGT酶）誘導(dǎo)劑）每日一次合并用藥時，不會改變司來帕格的暴露量，而其活性代謝產(chǎn)物的暴露量減半。與CYP2C8誘導(dǎo)劑（例如利福平、卡馬西平、苯妥英）合用時可能需調(diào)整司來帕格劑量。
UGT1A3和UGT2B7抑制劑
尚未有針對強效UGT1A3和UGT2B7抑制劑（丙戊酸、丙磺舒和氟康唑）對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物暴露量影響的研究。當(dāng)優(yōu)拓比與這些藥品合用時，需謹(jǐn)慎使用。不能排除與強效UGT1A3和UGT2B7抑制劑有潛在藥動學(xué)相互作用。
CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑
當(dāng)與400/100mg洛匹那韋/利托那韋（CYP3A4強效抑制劑）每日兩次合用時，司來帕格的暴露量約為原來的2倍，而司來帕格活性代謝產(chǎn)物的暴露量未發(fā)生改變。由于活性代謝產(chǎn)物效價較司來帕格高37倍，因此這種影響不具臨床相關(guān)性。由于CYP3A4強效抑制劑不影響其活性代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)特性，說明CYP3A4路徑在其活性代謝產(chǎn)物清除過程中并不重要，估計CYP3A4誘導(dǎo)劑對其活性代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)特性不會有影響。
PAH特異性治療
在一項針對PAH患者的3期安慰劑對照試驗中，司來帕格與內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）和PDE-5抑制劑合用時，其活性代謝產(chǎn)物暴露量減少30％。
轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑（洛匹那韋/利托那韋）
當(dāng)與400/100mg洛匹那韋/利托那韋（OATP（OATP1B1和OATP1B3）和Pgp強效抑制劑）每日兩次合用時，司來帕格的暴露量約為原來的2倍，而其活性代謝產(chǎn)物的暴露量未改變。由于大部分藥理作用由其活性代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生，這種影響并不具臨床相關(guān)性。
司來帕格對其他藥物的影響
司來帕格與其活性代謝產(chǎn)物在臨床相關(guān)濃度下不會抑制細(xì)胞色素P450酶。
司來帕格與其活性代謝產(chǎn)物不會抑制轉(zhuǎn)運蛋白。
抗凝劑或血小板聚集抑制劑
司來帕格在體外是一種血小板聚集抑制劑。在一項針對PAH患者的3期安慰劑對照試驗中，包括司來帕格與抗凝劑（例如肝素、香豆素類抗凝劑）或血小板聚集抑制劑聯(lián)用時，并未檢測到司來帕格較安慰劑有增加出血的風(fēng)險。在一項健康受試者的研究中，給予單劑20mg華法林之后，司來帕格（0.4mg、每日兩次）并未改變S-華法林（CYP2C9底物）或R-華法林（CYP3A4底物）的暴露量。司來帕格并未影響華法林對國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）的藥效學(xué)作用。
咪達(dá)唑侖
在司來帕格滴定至1.6mg、每日兩次的穩(wěn)態(tài)下，并未觀察到咪達(dá)唑侖（一種敏感的腸道和肝臟CYP3A4底物）或其代謝產(chǎn)物1-羥基咪達(dá)唑侖與臨床相關(guān)的暴露量變化。因此司來帕格與CYP3A4底物合用時無需調(diào)整劑量。
激素類避孕藥
與激素類避孕藥的特定藥物相互作用的研究尚未進行。由于司來帕格并未影響CYP3A4底物咪達(dá)唑侖和R-華法林或CYP2C9底物S-華法林的暴露量，因此預(yù)計不會降低激素類避孕藥的療效。
圖1和圖2中給出了體內(nèi)藥物相互作用研究的結(jié)果。
圖1其他藥物對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的影響
*來自于GRIPHON的ERA和PDE-5抑制劑數(shù)據(jù)
圖2司來帕格對其他藥物的影響

【優(yōu)拓比藥物過量】
曾報告有用藥過量達(dá)3.2mg的散發(fā)孤立病例，結(jié)果僅造成為輕微、暫時性的惡心。如發(fā)生藥物過量事件，根據(jù)需要采取支持性措施。因為司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的蛋白結(jié)合率較高，透析可能無效。

【優(yōu)拓比臨床試驗】
肺動脈高壓
在一項多中心、雙盲、安慰劑對照、平行組、事件驅(qū)動型研究（GRIPHON）中證實了司來帕格對肺動脈高壓疾病進展的影響。1156名癥狀性PAH患者（分別有0.8％、46％、53％、1％的患者為WHO功能分級I、II、III、IV級）隨機分配至安慰劑組（N=582）或司來帕格組（N=574）。每周以0.2mg每日兩次的增幅提升劑量，直至達(dá)到1.6mg每日兩次的最高耐受劑量。
主要研究終點為截至治療結(jié)束（EOT）止首次發(fā)生下列事件的時間：死亡、或因PAH住院、或因PAH惡化而需要進行肺移植或者球囊房間隔造口、或開始=接受注射用前列環(huán)素類藥物或長期吸氧治療、或其他疾病進展（6分鐘步行距離（6MWD）較基線時減少≥15％且WHO功能分級惡化、或6分鐘步行距離（6MWD）較基線時減少≥15％且需要額外的PAH特異性治療）。
患者平均年齡為48歲，大多數(shù)患者為白種人（65％）和女性（80％）。幾乎所有患者在基線時為WHO功能分級II級和III級。
研究人群中，特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓是最常見的病因（58％），其次為結(jié)締組織病相關(guān)的肺動脈高壓（29％）、與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓（10％）、藥物和毒素（2％）以及HIV（1％）相關(guān)的肺動脈高壓。
在基線時，大多數(shù)入選患者（80％）均已接受穩(wěn)定劑量的ERA（15％）、PDE5抑制劑（32％）或者兩藥合用（33％）。
司來帕格組中患者所達(dá)到的劑量為：0.2～0.4mg（23％）、0.6～1.0mg（31％）和1.2～1.6mg（43％）。
與安慰劑組相比，司來帕格治療可使主要終點事件的發(fā)生率降低40％（99％CI：22％～54％；雙側(cè)對數(shù)秩P值<0.0001）（表1；圖3）。司來帕格的獲益主要在于減少因PAH住院以及其他疾病進展事件（表1）。當(dāng)患者逐漸增量至其最高耐受劑量時，不管達(dá)到何種劑量，所觀察到的司來帕格獲益均相似（見[用法用量]）。
尚不明確司來帕格組死亡病例較多的情況是否與藥物相關(guān)，因為死亡病例很少且在GRIPHON試驗中直至18個月后才觀察到兩組不均衡的情況。
圖4A、B和C針對至發(fā)生首次事件（主要終點組成）時間進行了分析：因PAH住院（A），其他疾病進展（B）以及死亡（C）。全部刪失至任何主要終點事件后7天（因為安慰劑組許多患者在此時間點轉(zhuǎn)為開放標(biāo)簽接受司來帕格治療）。
司來帕格對“至發(fā)生首次主要終點事件時間”的治療效應(yīng)是一致的，無論何種PAH背景治療（即分別與ERA、PDE5抑制劑聯(lián)合，同時聯(lián)合兩種藥物或者無背景治療）（圖5）。
注：人種組中的"其他"未在分析中顯示，因為該人群少于30。EU=發(fā)生事件的司來帕格治療患者數(shù)量，NU=隨機分配至司來帕格組的患者數(shù)量，EP=發(fā)生事件的安慰劑治療患者數(shù)量，NP=隨機分配至安慰劑組
的患者數(shù)量，HR=危險比，CI=置信區(qū)間，方框的面積代表了亞組中患者的數(shù)量。
注釋：上圖體現(xiàn)了各個亞組的治療效應(yīng)，所有分析因素均具有基線特征并且均是預(yù)先設(shè)定的。給出的99％置信區(qū)間未考慮對比的次數(shù)，可能不會體現(xiàn)對所有其他因素調(diào)整后某一個特定因素的作用。不應(yīng)過度闡述各組間的明顯同質(zhì)性或異質(zhì)性。
6分鐘步行距離（6MWD）
將運動能力作為一個次要終點進行評價。第26周時在波谷（即大約給藥后12小時）所測量的6MWD較基線時的中位絕對變化在司來帕格組和安慰劑組分別為+4米和-9米。這使得安慰劑校正的中位治療效應(yīng)為12米（99％CI：1，24米；雙側(cè)P值=0.005）。

【優(yōu)拓比藥理毒理】
藥理作用
司來帕格是一種口服前列環(huán)素受體（IP受體）激動劑，其結(jié)構(gòu)有別于前列環(huán)素。司來帕格經(jīng)羧酸酯酶1水解為活性代謝產(chǎn)物，活性代謝產(chǎn)物的效力約為司來帕格的37倍。司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物可選擇性作用于IP受體，而對其他前列腺素受體（EP1-4、DP、FP和TP）無作用。
毒理研究
遺傳毒性
司來帕格及活性代謝產(chǎn)物的Ames試驗、CHL細(xì)胞體外染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗和大鼠體內(nèi)彗星試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予司來帕格達(dá)60mg/kg/天（活性代謝產(chǎn)物為人治療暴露量的175倍），未見對生育力的明顯影響。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠7~17天）經(jīng)口給予司來帕格2、6、20mg/kg/天（以AUC計算，約為人最大推薦劑量時暴露量的47倍）時，可見母體及胎仔體重輕微減輕，未見對胎仔發(fā)育的不良影響。妊娠兔于器官形成期（妊娠6~18天）經(jīng)口給予司來帕格3、10、30mg/kg/天（以AUC計算，約為人最大推薦劑量時暴露量的50倍）時，未見對胎仔發(fā)育的不良影響。
大鼠從妊娠第7天到哺乳第20天經(jīng)口給予司來帕格2、6或20mg/kg/天，高劑量組母體妊娠期間偶發(fā)肌肉松弛，攝食量短暫下降，體重增量輕度下降，未見對幼仔生存力、體重發(fā)育或外部分化的不良影響。
致癌性
在2年致癌性試驗中，大鼠經(jīng)口給予司來帕格達(dá)100mg/kg/天，小鼠經(jīng)口給予司來帕格達(dá)500mg/kg/天（以AUC計算，為人體暴露量的25倍以上），未見致癌性的證據(jù)。

【優(yōu)拓比藥代動力學(xué)】
主要在健康受試者中對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物進行了藥代動力學(xué)研究。
在高達(dá)0.8mg單劑量及1.8mg每日兩次的多劑量給藥之后，司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)與劑量呈線性相關(guān)。
在健康受試者中，司來帕格及活性代謝產(chǎn)物在穩(wěn)態(tài)時暴露量（給藥期間的曲線下面積，AUC）的受試者間變異分別為43％和39％。司來帕格及活性代謝產(chǎn)物暴露量的受試者內(nèi)變異分別為24％和19％。
PAH患者與健康受試者之間的司來帕格及活性代謝產(chǎn)物穩(wěn)態(tài)暴露量較為相似。司來帕格及活性代謝產(chǎn)物在PAH患者中的藥代動力學(xué)并未受到疾病嚴(yán)重程度的影響，不會隨著時間的推移而發(fā)生變化。
在健康受試者和PAH患者中，口服給藥后活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量約為司來帕格的3～4倍。健康受試者口服給藥后與相同劑量靜脈給藥后相比，活性代謝產(chǎn)物暴露量約高30％。
吸收
司來帕格的絕對生物利用度約為49％。觀察到司來帕格及活性代謝產(chǎn)物的最高血漿濃度分別在給藥1～3小時和3～4小時達(dá)到。當(dāng)隨餐服用時，司來帕格的吸收有所延遲，導(dǎo)致達(dá)峰濃度時間（Tmax）延長且血漿濃度峰值（Cmax）降低約30％。司來帕格及活性代謝產(chǎn)物的暴露量（AUC）并未因食物的存在而發(fā)生顯著變化。
分布
司來帕格的穩(wěn)態(tài)分布容積為11.7L。
司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物能與血漿蛋白發(fā)生高度結(jié)合（總體上約為99％，與白蛋白及與α1-酸性糖蛋白的結(jié)合程度相同）。
代謝
司來帕格在肝臟和腸道中經(jīng)羧酸酯酶水解為活性代謝產(chǎn)物（游離羧酸）。主要通過CYP2C8以及少部分通過CYP3A4催化的氧化代謝形成羥基化物和脫烷烴產(chǎn)物。UGT1A3和UGT2B7參與了活性代謝產(chǎn)物的葡醛酸結(jié)合反應(yīng)。除了活性代謝產(chǎn)物之外，人體血漿中的循環(huán)代謝產(chǎn)物均未超過總體藥物相關(guān)物質(zhì)的3％。
在健康受試者和PAH患者中，口服給藥后，活性代謝產(chǎn)物穩(wěn)態(tài)時的暴露量約為母體化合物的3-4倍。
消除
司來帕格主要通過代謝消除，平均終末半衰期為0.8～2.5小時。活性代謝產(chǎn)物的半衰期為6.2～13.5小時。司來帕格的機體總清除率為17.9L/h。在健康受試者中，給藥后5天時藥物完全排泄，主要經(jīng)糞便排泄（占給藥劑量的93％），相比之下尿液中的排泄量僅占給藥劑量的12％。
特殊人群
在健康受試者或PAH患者中未觀察到性別、種族、年齡或體重對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)具有臨床相關(guān)性影響。
年齡
成年與老年受試者（年齡達(dá)75歲）的藥代動力學(xué)變量（Cmax和AUC）較為相似。PAH患者的年齡對司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)并無影響。
肝功能不全
在輕度肝功能損傷（Child-PughA級）或中度肝功能損傷（Child-PughB級）受試者中，司來帕格的暴露量是健康受試者暴露量的2倍和4倍。輕度肝功能損傷受試者中的司來帕格活性代謝產(chǎn)物暴露量幾乎沒有變化，而中度肝功能損傷受試者中的暴露量增加了1倍。
基于肝功能損傷受試者研究數(shù)據(jù)藥代動力學(xué)建模結(jié)果，預(yù)計中度肝損傷（Child-PughB級）受試者在每日一次給藥方案后的穩(wěn)態(tài)活性代謝產(chǎn)物暴露量與健康受試者在每日兩次給藥方案的暴露量相似。這些患者在接受每日一次給藥方案時的穩(wěn)態(tài)司來帕格暴露量預(yù)計約為健康受試者接受每日兩次給藥方案時暴露量的2倍。
腎功能不全
在重度腎功能損傷受試者（15mL/min/1.73m2≤估算腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2）中可觀察到司來帕格及其活性代謝產(chǎn)物的暴露量（最大血漿濃度和血漿濃度-時間曲線下面積）增高40％～70％。

【優(yōu)拓比貯藏】
30°C以下保存。

【優(yōu)拓比包裝】
聚酰胺/鋁/高密度聚乙烯/聚乙烯加嵌入式干燥劑以鋁箔密封的高密度聚乙烯泡罩包裝0.2mg60片/盒，14片/盒0.4mg60片/盒0.6mg60片/盒0.8mg60片/盒1mg60片/盒1.2mg60片/盒1.4mg60片/盒1.6mg60片/盒

【優(yōu)拓比有效期】
36個月

【優(yōu)拓比執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20180251

【優(yōu)拓比進口藥品注冊證號】
0.2mg：H20180078

【優(yōu)拓比生產(chǎn)企業(yè)】
公司名稱：ActelionPharmaceuticalsLtd地址：Gewerbestrasse16,4123Allschwil,Switzerland生產(chǎn)廠名稱：ExcellaGmbH&Co.KG生產(chǎn)廠地址：NürnbergerStr.12,90537,Feucht,Germany國內(nèi)聯(lián)系機構(gòu)名稱：愛可泰隆醫(yī)藥貿(mào)易（上海）有限公司

【優(yōu)拓比核準(zhǔn)日期】
2018年12月07日