百濟新特藥房提供注射用醋酸卡泊芬凈(卡博施)說明書，讓您了解注射用醋酸卡泊芬凈(卡博施)副作用、注射用醋酸卡泊芬凈(卡博施)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用醋酸卡泊芬凈(卡博施)說明書如下:

【卡博施藥品名稱】
通用名稱:注射用醋酸卡泊芬凈
英文名稱:CaspofunginAcetateforInjection
漢語拼音：ZhusheyongCusuanKabofenjing
【卡博施成份】
卡博施主要成份為醋酸卡泊芬凈。
其化學名稱為：1-[（4R，5S）-5-[（2-氨乙酸）氨基]-N2-（10,12-二甲基-1-羰基十四烷基）-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[（3R）-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0二乙酸鹽。
化學結構式
分子式：C52H88N10O15·2C2H4O2
分子量：1213.42
輔料：蔗糖，甘露醇，冰醋酸和氫氧化鈉。
【卡博施性狀】
卡博施為白色或類白色凍干塊狀物。
【卡博施適應癥】
卡博施適用于成人患者和兒童患者（三個月及三個月以上）：
1、經驗性治療中性粒細胞減少、伴發熱患者的可疑真菌感染；
2、治療念珠菌血癥和以下念珠菌感染：腹腔膿腫、腹膜炎和胸膜腔感染。尚未研究卡博施在念珠菌感染引起的心內膜炎、骨髓炎和腦膜炎中的作用。
3、治療食道念珠菌病；
4、治療對其他治療無效或者不能耐受（例如：兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑）患者的侵襲性曲霉菌病。尚未研究卡博施作為侵襲性曲霉菌病的初始治療的作用。
【卡博施用法用量】
1.所有患者的用藥說明
卡博施應靜脈緩慢輸注約1小時以上。
卡博施不能經靜脈推注給藥。
因為尚未獲得卡博施與其他經靜脈輸注物質、添加劑或藥物配伍研究的數據，所以請勿將卡博施與其他藥物混合或者同時輸注。
不得使用任何含有右旋糖（a-D-葡聚糖)的稀釋液，因為卡博施在含有右旋糖的稀釋液中不穩定。
2.成年患者[18歲及18歲以上]的推薦劑量
常用劑量為50mg每日一次（對于大多數適應癥應首先給予70mg負荷劑量）。對100名念珠菌血癥和其他念珠菌感染的成年患者進行了每日劑量150mg（范圍:1至51天；中位數:14天）的安全性和有效性研究。
更高劑量卡博施的有效性沒有明顯優于卡博施50mg每日劑量的有效性。在其他卡博施適用的成年患者中每日劑量高于50mg的有效性不詳。
經驗性治療中性粒細胞減少、伴發熱患者的可疑真菌感染:
第一天單次70mg負荷劑量，隨后每天單次50mg，療程應取決于患者的臨床反應。經驗性治療應持續至患者的中性粒細胞減少癥恢復正常。
確診真菌感染的患者應至少治療14天；在中性粒細胞減少癥和臨床癥狀消除后治療還需持續至少7天。如果50mg劑量耐受性好，但缺乏有效的臨床反應，可以將每天劑量提高至70mg。
念珠菌血癥和其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎和胸膜腔感染）：
第一天單次70mg負荷劑量，隨后每天單次50mg，療程應取決于患者的臨床和微生物學反應。通常抗真菌治療應持續至末次陽性培養后至少14天。在中性粒細胞減少持續存在的患者中，治療時間可能會更長直至中性粒細胞減少癥恢復。
食道念珠菌病
在癥狀恢復后繼續給予50mg每日一次治療7至14天。未研究該適應癥的70mg負荷劑量。由于HIV感染患者的口咽部念珠菌病存在復發的風險，所以應考慮抑制性口腔治療[參見“臨床試驗”]。
侵襲性曲霉菌病
第一天單次70mg負荷劑量，隨后毎天單次50mg，療程應取決于患者病情的嚴重程度、免疫抑制的恢復情況以及臨床反應確定。
3.兒童患者[3個月至17歲]的推薦劑量
對于所有適應癥，第一天均應給予
70mg/m2單次負荷劑量，隨后給予50mg/m2每日一次治療。
無論患者的計算劑量為多少，最大負荷劑量和每日維持劑量不應超過70mg。
兒童患者（3個月至17歲）的給藥劑量應根據患者的體表面積（BSA）使用Mosteller公式計算：
Mosteller公式在計算患者的BSA后，負荷劑量（mg）應等于BSA（m2）x70mg/m2。維持劑量（mg）應等于BSA（m2）x50mg/m2。
治療的持續時間應根據適應癥個體化考虛，如成年患者的適應癥所述[參見“成年患者的推薦劑量”]。如果50mg/m2的日劑量臨床反應欠佳，但是患者能夠很好的耐受，可以將每日劑量提高至70mg/m2（不超過70mg）。
4.肝功能不全患者
對輕度肝功能不全（Child-Pugh評分5至6分）的成年患者無需調整劑量。但對中度肝功能不全（Child-Pugh評分為7至9分）的成年患者，推薦在給予第一次70mg負荷劑量之后，根據的物代謝動力學數據將卡博施的治療劑量調整為35mg每日一次[參見“藥代動力學”]。目前沒有在嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分＞9分）的成年患者和肝功能不同程度受損的兒童患者中的臨床用藥經驗。
5.腎功能不全患者
無需對腎功能不全患者進行劑量調整。卡泊芬凈是不可透析的;因此在血液透析后不需要補充劑量。
6.換受藥物清除誘導劑伴隨治療的患者
接受利福平治疔的成年患者的卡博施治療劑量應為70mg每日一次。接受奈韋拉平、依非韋倫、卡馬西平、地塞米松或苯妥英治療的成年患者的卡博施治療劑量提高至70mg每日一次。
在兒童患者中，卡博施與藥物清除誘導劑(如利福平、依法韋侖、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平)聯合使用時，應考慮將卡博施的治療劑量增加至70mg/m2每日一次(不超過70mg)。
7.藥物的制備和溶解
由于尚未獲得卡博施與其他經靜脈輸注物質、添加劑或藥物配伍研究的數據，所以請勿將卡博施與其他藥物混合或者同時輸注。不得使用任何含有右旋糖(a-D-葡聚糖)的稀釋液，因為卡博施在含有右旋糖的稀釋液中不穩定。
卡博施的輸注制備:
A.將冷藏的卡博施藥瓶恢復至室溫。
B.在無菌條件下在藥瓶中加入10.8mL0.9％氯化鈉注射液、或無菌注射用水、或含對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含0.9％苯甲醇的無菌注射用水。
卡博施每瓶均含有人為過量灌裝的藥物。因此，溶解后的藥物濃度參見下表1。
表1
白色至類白色藥塊會完全溶解。輕輕混勻直至獲得透明的溶液。在溶解過程中和靜脈輸注前對復溶液進行肉眼檢查，觀察是否存在顆粒物或者變色。請勿使用渾濁或有沉淀物的溶液。
復溶液在≤25℃(≤77℉)溫度下可以保存最長1小時。
卡博施藥瓶僅供單次使用:剩余溶液應丟棄。
C.在無菌條件下抽取適量體積(mL)的卡博施溶液，轉移至裝有250mL0.9％、0.45％或0.225％氯化鈉注射液或者乳酸林格氏注射液的靜脈輸注袋(或瓶)內。此外，也可以將此體積的卡博施溶液加入至減容后的0.9％、0.45％或0.225％氯化鈉注射液或者乳酸林格氏注射液中，終濃度不超過0.5mg/mL。
如果保存于≤25℃(≤77℉)的溫度下，輸注用溶液必須在24小時內使用，如果保存于2至8℃(36至46℉)，則必須在48小時內使用。
3個月以上兒童患者的特珠考慮:
按照上述溶解步驟使用70mg或50mq裝藥瓶配制復溶液[參見“兒童患者的推薦劑量"]。復溶液的濃度為7mg/mL(使用70mg裝藥瓶進行溶解時）或5mg/mL（使用50mg裝藥瓶溶解時），根據該濃度和計算的負荷劑量或維持劑量，從含復溶液的藥瓶內抽取等量的藥物體積。
藥瓶的選擇應基于兒童患者總的擬給藥劑量（mg）。為了有助于確定正確的給藥劑量，建議對治療劑量低于50mg的兒童患者采用50mg裝藥瓶（濃度為5mg/mL）。對于治療劑量高于50mg的兒童患者，應使用70mg裝藥瓶。
無論患者的計算劑量為多少，量大負荷劑量和每日維持劑量不應過70mg。
【卡博施禁忌】
對卡博施中任何成份過敏的患者禁用。
【卡博施警告和注意事項】
1.過敏
卡博施使用過程中有出現過敏反應的報道。如果出現過敏癥狀,應停止使用卡博施并進行適當的處理。
已報告的可能由組胺介導的不良反應,包括皮疹、面部腫脹、血管性水腫、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣,可能需要停止使用卡博施治療和/或進行適當的處理。
2.皮膚和皮下組織疾病
上市后使用卡博施有Stevens-Johnsons綜合癥（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）不良反應的病例報告。有皮膚過敏反應史的患者應謹慎使用。
3.伴隨使用環孢霉素
僅限于患者可能的受益超過可能的風險時，對接受環孢霉素治療的患者使用卡博施。在一項臨床研究中，4名健康成人受試者在第1至第10天接受卡博施70mg治疔并在第10天接受兩次環孢素3mg/kg治療（治療間隔12小時），有3人在第11天出現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）一過性升高，檢測結果是正常上限（ULN）的2至3倍。在同一研究中，一個單獨的成人受試者組內，接受卡博施35㎎每日一次共3天治療并在第1天接受環胞霉素治療（治療劑量為3mg/kg，共2次，間隔12小時）的8名受試者中，有2人在第2天出現ALT輕度升高（略高于ULN）。
在這兩組中天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT同時升高，但升高幅度較小。在另外一項臨床研究中，8名健康男性中有2人出現了小于2倍ULN的短暫ALT升高。在該研究中，在第1天和第12天給予環孢霉素治療（4mg/kg），在第3至13天給予卡博施毎日治療（70mg）。
一名受試者在第7天和第9天出現ALT升高，另一名受試者在第19天出現ALT升高。第27天時這些升高的結果恢復正常。在所有組中。AST和ALT同時升高，但升高幅度較小。在這些臨研究中。環孢霉素（4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥）使卡泊芬凈的AUC増加了約35％。
在一項回顧性上市后研究中，對40名免疫抑制患者（其中37人為移植受體）給予1至290天卡博施和環孢霉素治療（中位數為17.5天）。其中14名患者（35％）在伴隨治療或14天隨訪期間出現轉氨酶升高（＞5倍正常值上限或者＞3倍基線值）；其中5名患者被認為可能與伴隨治療有關。
1名患者膽紅素升高，考慮可能與伴隨治療相關。沒有患者出現肝臟毒性或嚴重肝病的臨床證據。4名患者因各種原因所致肝酶實驗室檢測值異常而終止研究。
其中2人考慮可能與卡博施和/或環孢霉素治庁以及其他可能的原因有關。
在前瞻性侵襲性曲霉菌病和特許使用研究中，有4名成年患者接受了卡博施（50mg/天）和環孢霉素2至56天的治療。
這些患者沒有出現肝酶升高。
考慮到這些數據的局限性，只應在潛在受益超過潛在鳳險的患者中進行卡博施和環孢霉素聯合治療。在伴隨治療過程中應對肝功能檢查異常的患者進行監測并評價繼續治療的風險/受益。
4.肝臟功能的影響
在接受卡博施治療的健康志原者以及成人和兒童患者中已發現肝功能實驗室檢查異常。在一些基礎病情嚴重、接受卡博施治療的同時還需要多種藥物伴隨治療的成人和兒童患者中，有個別病例報告出現臨床嚴重的肝功能不全、肝炎和肝衰竭；尚未確定這些事件與卡博施治療有因果關系。
在卡博施治療期間應對肝功能檢查異常的患者進行監測以判斷肝功能的變化并評價是否繼續使用卡博施。
【卡博施孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：
妊娠類別C
未在妊娠婦女中對卡博施的使用進行充分和良好對照的研究。在動物研究中，卡泊芬凈可引起胚胎毒性，包括胚胎吸收増加、圍植入期胚泡丟失增加和胎仔多部位不完全骨化。只有在判斷對胎兒潛在受益超過潛在風險時才可以在妊娠期間使用卡博施。
以體表面積計，妊娠大鼠給予與人治疔劑量相當的卡泊芬凈，其子代會出現顱骨和軀干骨化不全及頸肋發生率增高。再吸收和圍植入期胚泡丟失現象也增多。
以體表面積計，妊娠家兔給予人治療劑量2倍的卡泊芬凈，其子代距骨/跟骨不完全骨化的發生率增高，胚胎再吸收現象也增多。卡泊芬凈可以穿過大鼠和家免的胎盤屏障井可在胎仔血漿中檢出。
哺乳婦女：
尚不清楚卡泊芬凈是否能由人類乳汁中排出。在藥物治療的哺乳期大鼠乳汁中發現卡泊芬凈。由于很多藥物均可分泌至人類乳汁中，因此在對哺乳期婦女用卡泊芬凈時應當慎重。

【卡博施藥理毒理】
藥理作用
作用機制：
卡/泊芬凈是一種可以抑制易感曲霉菌`屬和念珠菌屬細胞壁基本成份β（1，3）-D-葡聚糖合成的棘白菌素。在哺乳動物細胞中不存在β（1，3）-D-葡聚糖。卡泊芬凈對念珠菌屬和煙曲霉菌絲的活性細胞生長部位有活性作用。
體外活性：
己經證明卡泊芬凈在體外和臨床感染中對下述微生物的大部分菌株有活性：
煙曲霉菌
黃曲霉菌
土曲霉菌
白念珠菌
光滑念珠菌
吉利蒙念珠菌
克魯斯念珠菌
近平滑念珠菌
熱帶念珠菌
藥敏試驗方法：
曲霉菌屬和其他絲狀真菌
尚未建立曲霉菌屬和其他絲狀真菌的解釋標準。
念珠菌屬
卡泊芬凈針對念珠菌屬的解釋標準僅用于使用臨床買驗室和標準研究所（CLSI）微量肉湯稀釋法M27A進行的試驗，在24小時觀察念珠菌生長被部分抑制，來確定最小抑菌濃度（MIC）。
微量肉湯稀釋技術：使用定顯法確定抗真菌最小抑菌濃度（MICs）。通過這些MICs估計念球菌屬對抗真菌藥物的敏感性。應使用24小時標準化操作確定MICS。標準化操作以包含接種物標準化濃度和卡泊芬凈粉末標準化濃度的微量肉湯稀釋法（培養基）為基礎。
應根據表中所列的標準對MIC值做出解釋。
敏感性
質量控制：
標準化藥敏試驗操作需要使用質量控制有機體對檢測操作的技術性進行控制。標準卡泊芬凈粉末的檢測結果應在下表所列的范圍內。
注意：質控微生物是內在生物學特性與耐藥機制有關并且在真菌內進行基因表達的有機體的特殊菌株；用于微生物控制的特殊菌株沒有臨床意義。
質控
體內活性：
在散播感染白念珠菌后24小時，卡泊芬凈通過非腸道的注射治療對免疫活性和免疫抑制小鼠有效，感染小鼠的存活終點延長并且靶器官內的白念珠菌減少。在散插或肺部感染煙曲霉菌后24小時對免疫活性和免疫抑制嚙齒類動物給予卡泊芬凈經非腸道的注射治療，動物存活時間延長，該現象與霉菌負荷減少無顯著相關。
耐藥性：
卡泊芬凈MIC≤2μg/mL（易感）提示如果卡泊芬凈達到治療濃度，念珠菌分離株可能被抑制；如果分離株對卡泊芬凈的易感性不屬于易感類型，則治療結果會降低。在白念珠菌感染的小鼠模型和一些念珠菌感染患者中，對抑制念珠菌分離株生長所需卡泊芬凈的濃度為＞2μg/mL的念珠菌的突破感染進行研究。其中部分分離株在FKS1基因發生突變。念珠菌屬和曲霉菌屬不同臨床分離株的藥物耐受發生率尚不清楚。
藥物相互作用：
卡泊芬凈和兩性霉素B聯合用藥的體外和體內研究提示對煙曲霉菌或白念珠菌的抗真菌活性沒有持抗作用。這些結果的臨床意義不明。
毒理研究
致癌性：
未進行長期動物研究來評估卡博施的潛在`致癌性。
遺傳毒性：
卡泊芬凈的Ames試驗和哺乳動物細胞（V79中國倉鼠肺纖維細胞）遺傳突変試驗、堿洗脫/大鼠肝細胞DNA鏈斷裂試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。在小鼠骨髓微核試驗中，卡泊芬凈靜脈給藥劑量達12.5mg/kg時（以體表面積計，相當于人1mg/kg劑量）未^發現遺傳毒性。
生殖毒性：
大鼠靜脈注射卡泊芬凈劑量達5mg/kg時生育和生殖能力未受到影響。大鼠5mg/kg暴露量與接受70mg劑量治療的患者相似。
以體表面積計，妊娠大鼠給予與人治療劑量相當的卡泊芬凈，其子代會出現顱骨和軀干骨化不全及頸肋發生率増高。再吸收和圍植入期胚泡丟失現象也増多。以體表面積計，妊娠家兔給予人治療劑量2倍的卡泊芬凈，其子代距骨/跟骨不完全骨化的發生率増高，胚胎再吸收現象也増多。
卡泊芬凈可以穿過大鼠和家兔的胎盤屏障并可在胎仔血漿中檢出。
其他
在一項為期5周的猴研究中，當暴露量達成人患者70mg劑量下4至6倍時，通過顯微鏡在一些動物的肝臟可以觀察到彌散的小的囊下壞死病灶（5mg/kg組：2/8；8mg/kg組：4/8）；但是，在另一項為期27周的研究中，卻未發現類似劑量給藥后出現上述組織病理學表現。
在一項在嬰兒猴中進行的為期5周的研究中，當暴露量達到兒童患者50mg/m2每日一次維持治療的3倍時，未見與給藥相關的發現。
【卡博施臨床試驗】
按照適應癥對成人臨床研究的結果進行了介紹，其后為兒童臨床研究的結果。
中性粒細胞減少伴發熱患者的經驗性治療：
在一項雙盲研究中，1111名中性粒細胞減少伴發熱（＜500個細胞mm3）的患者被隨機分配接受卡博施（第一天給予70mg負荷劑量，隨后為50mg/天）或者AmBisome（3mg/kg/天）每日一次治療。根據風險類別（接受同種異體干細胞移植或急性白血病復發的患者為高風險患者）和既往接受的預防性抗真菌治療對患者進行分層。24％的患者為高風臉患者，56％的患者既往曾接受過預防性抗真菌治療。
對于治療后5天持續發熱或者病情惡化的患者，可將治療判量調整為卡博施70mg/天或AmBisome5mg/kg/天。繼續治療直至中性粒細胞減少癥恢復（除非有文件記錄證明為真菌感染，否則治療不要超過28天）。
良好的整體應答需要達到以下所有標準：治療結束后7天未出現有記錄的突破性真菌感染、研究治療結束后7天仍然存活、未因藥物相關性毒性或缺乏有效性終止研究藥物治療、中性粒細胞減少期間發熱癥狀恢復以及成功治療有記錄的基線真菌感染。
從多種應答率來看，卡博施在經驗性治療中性粒細胞減少伴持續發熱患者中的效果與AmBisome相當（參見表8）。
表8
念珠菌血癥和其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎和胸膜腔感染）：
在一項隨機、雙盲研究中，已明確診斷為侵裝性念珠菌血癥的患者接受卡博施治療（第一天為70mg負荷劑量，隨后為50mg/天）或兩性霉素B脫氧膽酸鹽（非中性粒細胞減少患者為0.6至0.7mg/kg/天；中性粒細胞減少患者為0.7至1mg/kg/天）每日一次治療。
按照中性粒細胞減少狀態和APACHEII評分對患者分層。本研究不包含念珠菌引起的心內膜炎、腦膜炎或骨髓炎患者。
達到入組標準并且接受一次或多次靜脈研究治療的患者將在靜脈研究治療結束時參與改良意向治療[MITT]分析。在該時間點的良好應答要求同時達到癥狀/體征恢復/改善和念珠菌感染微生物清除。
共入組了239名患者，患者分布情況見表9。
表9
在239名入組患者中，有224人達到MITT人群的入組標準（109人接受卡博施治療，115人接受兩性霉素B治療）。在這224名患者中，有186人患有念珠菌血癥（92人接受卡博施治療，94人接受兩性霉素B治療）。
兩組中絕大多數念珠菌血癥患者均未出現中性粒細胞減少（87％）并且APACHEII評分低于或等于20（77％）。大多數念珠菌血癥感染由白色念珠菌引起（39％），其次為近平滑念珠菌（20％）、熱帶念珠菌（17％）、光滑念珠菌（8％）和克魯斯念珠菌（3％）。
在靜脈研究治療結束時，卡博施在MITT人群中對念珠菌血癥的治療效果與兩性霉素B相當。在其他有效性時間點（靜脈研究治療第10天、所有抗真菌治療結東時、治療后2周隨訪以及治療后6至8周隨訪），卡博施有效性與兩性霉素B相當。
結局、復發和死亡率數據參見表10。
表10
在該研究中，在19名非中性粒細胞減少的患者中對卡博施治療腹腔膿腫、腹膜炎和胸膜腔念珠菌感染的有效性進行評價。其中有2名患者合并有念珠菌血癥。在這19名患者中，有11人的念珠菌感染只是其多種微生物感染的一部分并且需要額外的外科治療。
腹膜炎、膿腫（肝臟、脾臟和膀胱膿腫）、胸膜腔感染、胸腹混合感染、腹部膿腫和腹膜炎混合感染以及念珠菌肺炎患者的良好應答情況分別為9/9、3/4、2/2、1/2、1/1和0/1。
從整體上講，在研究所涉及的所有部位感染中，卡博施對主要終點的有效性與兩性霉素B相當。
在該研究中，卡博施在中性粒細胞減少伴念珠菌血癥患者中的有效性數據有限。在另外一項單獨的特許使用研究中，4名脾臟念珠菌血癥患者繼其他抗真菌藥物長期治療后接受延長時間的卡博施治療；其中3人達到良好應答。
在另一項隨機、雙盲研究中，197名明確診斷為侵襲性念珠菌血癥的患者接受卡博施50mg/天（第一天給予70mg負荷劑量）或卡博施150mg/天治療。研究所使用的診斷標準、評價時間點和有效性終點與前面的研究相似。研究不包含念珠菌引起的心內膜炎、腦膜炎或骨髓炎患者。
雖然該研究設計對兩個劑量的安全性進行了比較，但是樣本量不夠大，而不能反映罕見或者非預期性不良事件的差異[參見“不良反應”]。未發現150mg每日治療的有效性顯著優于50mg劑量。
食道念珠菌病（和口咽部念珠菌病的相關信息）：
在一項大型、對照、非劣效性臨床試驗和兩項較小的劑量-反應研究中對卡博施治療食道念珠菌病的安全性和有效性進行評價。
在這3項研究中，要求患者有食道念珠病的癥狀和微生物學檢結果；大多數患者有進展性AIDS（CD4細胞計數＜50/mm3）。
在一項大型研究的166名通過基線培養確診為食道念珠菌病的患者中，有120人以白念珠菌、2人以熱帶念珠菌作為唯一的基線病原體，而其他44名患者培養物檢查則提示為白念珠菌與其他一種或多種念珠菌混合感染。
在比較卡博施50mg/天和氟康唑200mg/天靜脈輸注治療食道念珠菌病的大型、隨機、雙盲研究中，患者的平均治療時間為9天（范圍為7-21天）。
終止研究治療后5至7天的良好應答要求癥狀完全恢復并且內窺鏡檢查結果明顯改善。內窺鏡鏡應答以基線疾病的嚴重程度（使用4級評分）為基礎，要求較基線內窺鏡評分至少降低2級或者基線評分為2級或以下的患者降低至0級。
如表11所示，對卡博施和氟康唑有良好整體應答的患者比例相當。
表11
兩組有良好癥狀應答的患者比例也相當（卡博施和氟康唑分別為90.1％和89.4％）。另外，對二者有良好內窺鏡應答的患者比例也相當（卡博施和氟康唑分別為85.2％和86.2％）。
如表12所示，兩組在治療后第14天隨訪時食道念珠菌病的復發率相似。在治療后第28天隨訪時，卡博施治療組復發率在數值上較高，但是差異沒有統計學意義。
表12
該試驗的目的是確定卡博施在治療食道念珠菌病中與氟康唑比較的非劣效性，在該試驗中有122名患者（70％）還同時患有口咽部念珠菌病。良好應答是指口咽部疾病的所有癥狀以及所有肉眼可見的口咽部病灶完全消退。
在治療后5至7天的隨訪中，卡博施治療組良好口咽部應答的患者比例在數字上較低，但是差異沒有統計學意義。在治療后14天和28天隨訪中，卡博施治療組口咽部念珠菌病復發率顯著高于氟康唑組。結果見表13。
表13
兩項小型劑量范國研究的結果對大型研究證明的卡博施對食道念珠菌病的有效性進行了確證。
雖然尚不了解感染分離株對氯康唑的體外易感性，但是在至少200mg氟康唑連續治療7天無效的10種食道白念珠感染中，卡博施對其中7種有效。
侵襲性曲霉菌病：
一項開放性非對照研究入組了69例18-80歲侵襲性曲霉病患者，以評估卡泊芬凈的安全性、耐受性和療效。入組的患者對既往其他抗真菌治療無效或者無法耐受。治療無效患者是指兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑或報告具有抗曲霉菌活性的研究型吡咯類藥物治療至少7天后疾病發生進展或者病情沒有改善者。
對既往治療無法耐受是指出現肌酐水平升高2倍（或者治療期間肌酐≥2.5mg/dL）、其他急性反應或輸注相關毒性。在研究入組時，有肺部疾病患者的侵襲性曲霉菌診斷必須是確診（組織病理學陽性或通過有創性操作獲得的組織培養陽性）或擬診（放射顯影陽性或CT加支氣管肺泡灌洗液或痰培養，半乳甘露聚糖酶聯免疫吸附試驗和/或聚合酶鏈反應的支持性證據）。
有肺部以外疾病的患者必須確診為侵襲性曲霉菌病。上述定義參考霉菌病研究組標準。給予患者卡博施單次70mg負荷劑量，繼之以50mg每日一次治療。治療的平均持續時間為33.7天，范圍為1至162天。
由一個獨立的專家組進行患者數據評價，包括侵襲性曲霉菌病的診斷、對既往抗真菌治療的應答和耐受性、卡博施的治療療程以及臨床結局。
良好應答是指所有癥狀和體征以及放射性檢查結果完全恢復（完全應答）或者出現有臨床意義的改善（部分應答）。將穩定、非進展性疾病判定為非良好應答。
在入組的69名患者中，63名達到診斷標準并有結局數據；其中52名患者的治療時間超過7天。53名患者（84％）對既往的抗真菌治療無效，10名患者（16％）對既往治療不能耐受。45名患者有肺部疾病，18名患者有肺部以外疾病。基礎疾病包括血液惡性腫瘤（N＝24）、同種異體骨髓移植或肝細胞移植（N＝18）、器官移植（N＝8）、實體瘤（N＝3）或者其他疾病（N＝10）。研究中的所有患者均因其基礎疾病接受伴隨治療。18名患者接受他克莫司和卡博施聯合治療，其中8人還同時接受麥考酚酯治療。
從總體上講，專家組判定41％（26/63）至少接受一次卡博施治療的患者有良好應答。在卡博施治療超過7天的患者中，50％（26/52）的患者達到良好應答。在對既往治疔無效或不能耐受的患者中，良好應答率分別為36％（19/53）和70％（7/10）。在有肺部疾病和肺部以外疾病的患者中，應答率分別為47％（21/45）和28％（5/18）。在8名有肺部以外疾病伴確診、擬診或疑似的中樞神經系統疾病的患者中，有2人達到良好應答。在這8名患者中，有2人在治療期間病情加重并出現中樞神經系統病癥。
在對伊曲康唑、兩性霉素B和/或兩性霉素B脂質體治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病患者中卡博施治療有效。但是，尚未在活性對照臨床研究中對卡博施初始治療侵襲性曲霉菌病的有效性進行評價。
兒童患者：
在兩項前瞻性、多中心臨床試驗中評價了卡博施在3個月至17歲兒童患者中的安全性和有效性。
第一項研究是一項隨機、雙盲研究，共入組82名年齡為2至17歲的患者，該研究在中性粒細胞減少伴持續發熱的兒童患者中作為經驗治療，按照2：1的分組比例（卡泊芬凈56人、AmBisome26人）對卡博施（第一天70mg/m2負荷劑量，隨后為50mg/m2靜脈輸注每日一次[每日治療劑量不超過70mg]）和AmBisome（3mg/kg靜脈輸注每日一次）進行比較。有效性評價的研究設計和標準與成年患者相似。
根據風險類型對患者進行分層（接受同種異體干細胞移植或急性白血病復發的患者為高風險患者）。兩個治療組共有27％的患者為高風險。中性粒細胞減少伴持續發熱兒童患者的良好整體應答率參見表14。
表14
另一項研究是一項前瞻性、開放性的非對照研究，在念珠菌血癥和其他念珠菌感染、食道念珠菌病和侵性曲霉菌病（作為補救治療）兒童患者（年齡為3個月至17歲）中對卡泊芬凈的安全性和有效性進行評價。該研究以已建立的EORTC/MSG標準（確診感染/擬診感染）作為診斷標準；這些標準與針對成人不同適應癥使用的標準相似。同樣，有效性時間點和在該研究中使用的終點也與對應的成人研究相似。所有患者的卡博施治療劑量為：第一天70mg/m2負荷劑量，隨后為50mg/m2靜脈輸注每日一次（每日治療劑量不超過70mg）。
在49名接受卡博施治療的入組患者中，48人參與有效性分析（1名患者因在基線無曲霉菌病或念珠菌感染而被排除）。在這48名患者中，37人為念珠菌血癥或其他念珠菌感染，10人為侵襲性曲霉菌病，1人為食道念珠菌病。大多數念珠菌血癥或其他念珠菌感染系由白念珠菌引起（35％），其次為近平滑念珠菌（22％）、熱帶念珠苗（14％）和平滑念球菌（11％）。卡泊芬凈治療結束后的良好應答率（按適應癥）為：念珠菌血癥或其他念珠菌感染：30/37（81％）、侵性曲霉菌病：5/10（50％）和食道念珠菌病：1/1。
【卡博施藥代動力學】
1.藥代動力學/概況
成人和兒童的藥代動力學參數列于表15。
分布：
在單次1小時靜脈輸注后卡泊芬凈血漿濃度的下降呈多相性特點。在輸注結束后很快會出現一個短暫的α相，接著出現一個β相（半哀期為9至11小時），該相反映了藥物分布的主要特點井表明在給藥后6至48小時（在該時間段血漿藥物濃度降低了10倍）藥物濃^度呈明確的對數-線性表現。另外還出現了一個額外的較長半衰期，即γ相（半衰期為40-50小時）。影響血漿清除的主要機制是分布，而非排泄或生物轉化。
卡泊芬凈與白蛋白廣泛結合（~97％），且分布進入血紅細胞的量極低。質量平衡結果顯示在70mg[3H]醋酸卡泊芬凈單次給藥后36至48小時大約有92％的放射性標記藥物分布進入組織。在給藥后最初30小時內卡泊芬凈幾乎沒有排泄或進行生物轉化。
代謝：
卡泊芬凈通過水解和N-乙酰化作用緩慢代謝。卡泊芬凈也會通過自發化學降解為一個開環肽復合物L-747969。在[3H]酸卡泊芬凈單次給藥后稍后的時間點（給藥后≥5天），血漿中放射標記的共價結合水平較低（≤7皮克分子/㎎蛋白，或者≤給藥量的1.3％），這可能是因為卡泊芬凈至L-747969的化學降解過程中會形成兩個活性中間體。
其他代謝包括水解成為結構氨基酸及其降解產物，包括二羥基高酪氨酸和N-乙二羥基高酪氨酸。這兩種酪氨酸衍生物僅出現于尿液，提示這些衍生物通過腎臟被快速清除。
排泄：
進行了2項放射標記單次給藥的藥代動力學研究。第1項研究采集超過27天的血漿、尿液和糞便樣本，第2項研究采集6個月以上的血漿樣本。在給藥后24至48小時內放射性和卡泊芬凈的血漿濃度相似；其后藥物水平較放射性降低更快。
在血漿中，卡泊芬凈在給藥后6至8天濃度低于定量限，而放射標記在給藥后22.3周才低于定量限。在[3H]醋酸卡泊芬凈單次靜脈輸注給藥后，卡泊芬凈及其代謝產物在人體中的排泄情況為：給藥劑量的35％經由糞便排泄，41％經由尿液排泄。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出（~1.4％的給藥劑量）。母體藥物的腎臟清除率較低（~0.15mL/分鐘），卡泊芬凈的總清除率為12mL/分鐘。
2.特殊人群
腎功能不全者：
在一項70mg單次劑量的臨床研究中，在輕度腎功能受損的健康成人志愿者（肌酐清除率為50至80mL/分鐘）和對照受試者中，卡泊芬凈的藥代動力學相似。對于中度（肌酐清除率為31至49mL/分鐘）、重度（肌酐清除率為5至30mL/分鐘）和終末期（肌酐清除率＜10mL/分鐘和透析依賴）腎功能受損患者，卡泊芬凈單次給藥后，其血漿濃度適度升高（AUC范國：30至49％）。
但是，在接受卡博施50mg每日一次的多次給藥的侵襲性曲霉菌病、念珠菌血癥或其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎或胸膜腔感染）成年患者中，輕度至終末期腎功能受損對卡泊芬浄的濃度沒有明顯影響。無需對腎功能受損患者進行劑量調整。卡泊芬凈不能通過透析清除，因此在血液透析后不需要補充劑量。
肝功能不全者：
在有輕度-肝功能不全（Chid-Pugh評分為5至6分）的成年患者中，卡泊芬凈70mg單次給藥后的血漿濃度相比健康對照受試者AUC升高了大約55％。在一項14天的多次給藥研究中（第一天70mg，隨后每天50mg），有輕度肝功能不全的成年患者在第7天和第14天血漿濃度較健康對照受試者適度升高（AUC升高19％至25％）不建議對輕度肝功能不全患者進行劑量調整。
有中度肝功能不全（Chid-Pugh評分為7至9分）的成年患者在接受卡博施70mg單次給藥后卡泊芬凈平均血漿AUC較對照受試者升高了76％。根據這些藥代動力學數據，建議降低中度肝功能不全成年患者的治療劑量[參見“用法用量”]。
目前沒有在嚴重肝功能不全成年患者（Chid-Pugh評分＞9分）和不同程度肝功能受損兒童患者中的臨床用藥經驗。
性別：
健康成年男性和女性在卡泊芬凈70mg單次給藥后的血漿濃度相似。在50mg每日一次連續給藥13天后，女性的卡泊芬凈血漿濃度略高于男性（曲線下面積[AUC]約增加22％）。無根據性別進行劑量調整。
人種：
患者藥代動力學數據的回歸分析提示卡泊芬凈的藥代動力學在白種人、黑人和西班牙人種沒有顯著的臨床差異。無需根據人種對治療劑量進行調整。
老年患者：
健康老年男性和女性（≥65歲）在卡泊芬凈70mg單次給藥后的血漿濃度略高于健康年輕男性（AUC約增加28％）。在經驗性治療或者念珠菌血癥或其他念珠菌感染（腹腔膿腫、腹膜炎或胸膜腔感染）患者中，年齡對老年患者相對于年輕患者也呈現類似的適度影響。無需對老年患者進行劑量調整[參見“老年用藥”]。
兒童患者：
在5項包含年齡小于18歲兒童患者的前瞻性研究中對卡博施講行了研究，其中3項為兒童藥代動力學研究[初始研究在青少年（12-17歲）和兒童（2-11歲）中進行，然后在幼兒患者（3-23個月）中進行，繼之在新生兒和嬰兒（＜3個月）中進行研究[參見“兒童用藥”]。
表15列出了兒童和成年患者卡博施多次給藥后的藥代動力學參數。
表15
藥物相互作用：
體外研究表明醋酸卡泊芬凈不是細胞色素P450（CYP）系統的抑制劑。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導改變其他藥物經CYP3A4代謝。卡泊芬凈不是P-糖蛋白的底物，只是細胞色素P450酶的弱底物。
在健康成人志愿者中進行的臨床研究顯示伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酯、奈非那韋或他克莫司不會影響卡博施的藥代動力學。卡博施對伊曲康唑、兩性素B或麥考酚酯的活性代謝物的藥代動力學也沒有影響。
環孢霉素：在2項成人臨床研究中，環孢霉素（4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥）使卡泊芬凈的AUC増加了約35％。卡博施不會增加環孢霉素的血漿濃度。卡博施與環孢霉素聯合給藥時會出現肝臟ALT和AST短暫性升高[參見“注意事項”]。
他克莫司：與他克莫司單獨給藥的對照期相比，接受卡博施70mg每日一次給藥的健康成人受試者在第10天給予他克莫司（0.1mg/kg，兩次給藥，間隔12小時）后，卡博施使他克莫司（FK-506、Prograf?）的血AUC0-12、最大血藥濃度（Cmax）和12小時血液濃度（C12小時）分別降低了約20％、16％和26％。對接受兩種藥物聯合治療的患者，應對他克莫司的血液濃度進行標準監測，同時建議對他克莫司的治療劑量進行適當調整。
利福平：一項在健康成人志愿者中進行的利福平-卡泊芬凈相互作用研究顯示，聯合給藥時卡泊芬凈的谷濃度降低了30％。對于接受利福平治療的成年患者，卡博施的治療劑量應為70mg每日一次。
其他藥物清除誘導劑：
成人：另外，成年患者藥代動力學數據的回歸分析提示其他藥物清除誘導劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）在與卡博施聯合用藥時可能會導卡泊芬凈濃度出現有臨床意義的降低。尚不清楚卡泊芬凈分布被哪種藥物清除機制誘導。在成年患者中進行卡博施和藥物清除誘導劑如依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平聯合給藥時，卡博施的每日治療劑量應考慮使用70mg。
兒童：在兒童患者中，藥代動力學數據回歸分析的結果提示卡博施在與地塞米松聯合用藥時可能會導致卡泊芬凈谷濃度出現有臨床意義的降低。該發現提示在與誘導劑聯合給藥時兒童患者可能也會出現類似成人的藥物濃度降低現象。在兒童患者中進行卡博施和藥物清除誘導劑如利福平、依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平聯合給藥時，卡博施的治療劑量應考慮使用70mg/m2（實際每日劑量不超過70mg）。
【卡博施貯藏】
未開封瓶:密閉的瓶裝凍干粉末應儲存于2至8°C。
藥瓶中復溶液:在制備患者的輸注液之前，復溶液在25°C或25°C以下最長可儲存維持1小時。
稀釋后用于患者的輸注液:在靜注袋或瓶中的最終用于患者的輸注液在25°C或25°C以下最長可儲存24小時，而在2至8‘C的冰箱中最長可儲存維持48小時。
【卡博施包裝】
中性硼硅玻璃管制注射劑瓶/注射用冷凍干燥無菌粉末用覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞/抗生素瓶用鋁塑組合蓋包裝。1瓶/盒。

【卡博施有效期】
24個月

【卡博施批準文號】
國藥準字H20203401

【卡博施生產企業】
遼寧海思科制藥有限公司