百濟(jì)新特藥房提供釓塞酸二鈉注射液(普美顯)說明書，讓您了解釓塞酸二鈉注射液(普美顯)副作用、釓塞酸二鈉注射液(普美顯)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，釓塞酸二鈉注射液(普美顯)說明書如下:

【普美顯警告】
腎源性系統(tǒng)性纖維化
含釓對比劑(GBCA)會增加藥物清除功能受損患者發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化(NSF)的風(fēng)險(xiǎn)。除非該診斷信息是必需的,且不能通過非對比增強(qiáng)MRI獲得,應(yīng)避免使用。NSF是以損害皮膚、肌肉或內(nèi)臟器官為特征的,影響生命功能甚至致命的纖維化疾病。

在以下患者中,腎源性系統(tǒng)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)最高:

-急性或慢性重度腎功能不全(腎小球?yàn)V過率<30mL/min/1.73m2)，或

-因肝腎綜合征所致的或在肝移植手術(shù)期間出現(xiàn)的任何程度的急性腎功能不全。雖然普美顯的診斷劑量低，所含釓在全身的暴露量也很低,同時普美顯具有雙重清除途徑(包括腎臟和肝膽系統(tǒng))，但在使用普美顯時,這些患者仍有發(fā)生NSF的可能性，因此在使用前，建議通過詢問病史和/或?qū)嶒?yàn)室檢查,對所有此類患者進(jìn)行篩查,確定有無腎功能不全。

釓沉積

線性和大環(huán)類含釓對比劑GBCAs均會在大腦及其他組織中發(fā)生痕量釓沉積。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示在重復(fù)使用GBCAs之后,線性GBCAs的沉積量比大環(huán)類高。普美顯為線性GBCA。

【普美顯藥品名稱】

通用名稱:釓塞酸二鈉注射液
商品名稱:普美顯Primovist
英文名稱:GadoxeticAcidDisodiumInjection
漢語拼音:Gasaisuan‘ernaZhusheye

【普美顯成份】
普美顯主要成份為:釓塞酸二鈉
化學(xué)名稱為:(4S)-4-(4-乙氧芐基)-3,6,9-三(羧甲基)-3,6,9-三氮雜十-烷二酸，釓整合物，二鈉鹽
分子式:C23H25N3O11Gd.2Na
分子量:725.72
輔料:卡洛酸三鈉、氨丁三醇、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水釓塞酸二鈉注射液的理化性質(zhì)如下:

【普美顯性狀】
普美顯為無色至微黃色的澄明液體。

【普美顯適應(yīng)癥】
用于診斷，僅供靜脈內(nèi)給藥。
釓塞酸二鈉注射液用于檢測肝臟局灶性病變，在T1加權(quán)磁共振成像中提供病灶特征信息。

【普美顯規(guī)格】

10ml預(yù)裝玻璃注射器,每1mI中含釓塞酸二鈉181.43mg。

【普美顯用法用量】
給藥方式
釓塞酸二鈉注射液是一種即用型水溶液，無需稀釋，通過大孔的注射針頭或留置管(推薦用18-20G)靜脈推注給藥,注射速率約為1-2ml/秒。對比劑注射完畢后應(yīng)使用生理鹽水沖洗靜脈內(nèi)插管。
劑量
盡可能使用最低批準(zhǔn)劑量。
釓塞酸二鈉注射液的推薦劑量為:
成人:
0.Iml/kg體重釓塞酸二鈉注射液(相當(dāng)于25μmol/kg體重)。
兒童人群:
因?yàn)槿狈Π踩�性和有效性�?shù)據(jù)，因此普美顯不推薦用于18歲以下患者。.
老年人群(年齡大于等于65歲的患者):無需調(diào)整劑量。.
腎損害的患者:
雖然在臨床試驗(yàn)中,未觀察到腎損害患者和腎功能正常患者之間存在安全性和有效性的總體差異,但在腎損害的患者中釓塞酸二鈉的清除時間延長。為保證得到診斷可用的影像,無需調(diào)整劑量，但是對于嚴(yán)重腎損害的患者需要謹(jǐn)慎使用(參見“注意事項(xiàng)”下相應(yīng)內(nèi)容)。

.肝損害的患者:無需調(diào)整劑量。:重復(fù)使用:

目前尚無有關(guān)重復(fù)使用普美顯的臨床資料。

【普美顯不良反應(yīng)】

根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出的不良反應(yīng)發(fā)生率:

普美顯的總體安全性是基于臨床試驗(yàn)中超過1900名患者的數(shù)據(jù)以及上市后監(jiān)測獲得的數(shù)據(jù)。

最常觀察到的藥物不良反應(yīng)(20.5％)是惡心,頭痛，熱感，血壓升高和頭暈。最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是過敏性休克。

在罕見病例中魯觀察到數(shù)小時至數(shù)日后發(fā)生的遲發(fā)性過敏反應(yīng)。絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度。

下表列出了根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類(MedDRA版本12.1)報(bào)告的不良反應(yīng)，使用最恰當(dāng)?shù)腗edDRA術(shù)語來描述某種反應(yīng)及其同義詞和相關(guān)情況。

根據(jù)發(fā)生頻率對臨床研究中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分類。根據(jù)下述慣例,定義頻率分組:常見:z1/100至<1/10;少見:21/1000至<1/100;罕見:z1/10000至<1/1000。僅在上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的，頻率無法估測的藥物不良反應(yīng)列于“未知"項(xiàng)下。

在每一個頻率組中,不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度從高至低排列。

表1:臨床研究或上市后監(jiān)測中報(bào)告的患者的藥物不良反應(yīng),

*曾報(bào)告過有生命危險(xiǎn)和/或致命的病例。這些報(bào)告來自于上市后經(jīng)驗(yàn)。**瘙癢(全身瘙癢，眼部瘙癢)

***注射部位反應(yīng)(各種類型)包括以下幾種:注射部位滲液、注射部位燒灼感、注射部位冷感、注射部位刺激、注射部位疼痛。特定不良反應(yīng)的描述

對于一些含釓對比劑曾報(bào)告過腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)的病例見注意事項(xiàng)])使用普美顯后，在少于1％的患者中觀察到血清鐵和膽紅素水平輕度升高，但數(shù)值

不超過基礎(chǔ)值的2-3倍，且均在1-4天內(nèi)恢復(fù)到其原水平，且無任何臨床癥狀。

【普美顯禁忌】

對普美顯活性成分或相關(guān)任何輔料過敏的患者禁用。

【普美顯注意事項(xiàng)】

對駕駛和機(jī)械操作能力的影響

未知。不相容性:

在未作相容性研究的情況下，普美顯不得與其它藥品混合。

使用/操作說明

檢查

普美顯在使用前應(yīng)進(jìn)行目測。

在普美顯嚴(yán)重變色、出現(xiàn)微粒物質(zhì)或容器破損時均不應(yīng)使用。

預(yù)裝注射器

預(yù)裝注射器在使用前方可從包裝中取出,并應(yīng)立即準(zhǔn)備注射。

頂帽打開后應(yīng)立即使用。

一次檢查后未用完的溶液必須丟棄。

:開封后有效期

普美顯理化性質(zhì)穩(wěn)定，但從微生物學(xué)角度,普美顯開封后應(yīng)立即使用。特別警告和注意事項(xiàng)

必須遵守磁共振檢查的常規(guī)安全規(guī)范如禁用于帶有心臟起搏器和鐵磁性植入體的患者。

惡心和嘔吐是已知的對比劑使用可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，因此患者在檢查前2小時

內(nèi)應(yīng)禁食，以降低嘔吐和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。

注射對比劑時,患者應(yīng)盡可能平臥�；颊咦⑸渫戤吅髴�(yīng)觀察至少30分鐘，因?yàn)榻?jīng)

驗(yàn)表明大部分不良反應(yīng)都發(fā)生在這段時間內(nèi)。

.過敏

對普美顯活性成分或相關(guān)任何輔料過敏的患者禁用。

與其它靜脈內(nèi)注射對比劑一樣,使用普美顯可能導(dǎo)致類過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)或其它:特異質(zhì)反應(yīng)，以心血管、呼吸以及皮膚表現(xiàn)為特征，嚴(yán)重時可導(dǎo)致休克。;

在下列情況下發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高:

-有對比劑過敏史

-有支氣管哮喘病史

-有過敏性疾病史

對于過敏體質(zhì)的患者，必須經(jīng)過非常仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)-收益評估方可使用普美顯。

這些反應(yīng)大多發(fā)生在對比劑注射后半小時內(nèi)。因此,建議操作結(jié)束后對患者進(jìn)行

觀察。預(yù)先準(zhǔn)備針對過敏反應(yīng)的治療藥物和急救措施是必要的。

在罕見病例中可能在數(shù)小時至數(shù)日后發(fā)生遲發(fā)反應(yīng)(見(不良反應(yīng)])。

正在使用B受體阻滯劑的患者對應(yīng)用B受體激動劑治療過敏反應(yīng)會有影響。

腎功能損害

在健康受試者中,釓塞酸二鈉通過腎臟和肝臟途徑同等清除。

所有患者在使用普美顯前都應(yīng)收集病史和/或進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，以了解腎功能不全的情況。

魯有報(bào)道,在以下患者中使用某些含釓對比劑與腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)的發(fā)生有關(guān):

-嚴(yán)重的急性或慢性腎功能損傷(腎小球?yàn)V過率(GFR)<30ml/min/1.73m2)或-由于肝腎綜合征引起的或在肝移植手術(shù)期間出現(xiàn)的任何程度的急性腎功能不全腎源性系統(tǒng)纖維化是一種以損害皮膚、肌肉和內(nèi)臟器官為特征的,影響生命功能，

有時也致命的進(jìn)行性疾病，主要導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟器官中結(jié)締組織增生,使得皮膚變厚、粗糙和僵硬,有時導(dǎo)致致殘性攣縮。雖然在普美顯的診斷劑量下，釓在全身的暴露量很低，同時普美顯具有雙重清除途徑(包括腎臟和肝膽系統(tǒng)),但在使用普美顯時仍有發(fā)生NSF的可能性，因此普美顯應(yīng)避免用于急、慢性嚴(yán)重腎功能損傷;(GFR<30ml/min/1.73m2)和由于肝腎綜合征導(dǎo)致的各種程度的急性腎功能不全的患者，除非該診斷信息是必需的，且不能通過非對比增強(qiáng)MRI獲得。肝移植手術(shù)前后的患者需基于上述考慮，經(jīng)過慎重的風(fēng)險(xiǎn)/收益評估后才可使用普美顯。

中度腎功能損傷(GFR30-59m/min/1.73m2)發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)還不確定。因此普美顯用于這類患者時要加以警惕。當(dāng)給予任一含釓對比劑時,不應(yīng)超過推薦劑量，并且在再次給藥前留出足夠時間使藥物從體內(nèi)清除。

普美顯可通過血液透析從體內(nèi)清除。在給予對比劑1小時后開始進(jìn)行持續(xù)3小時的單次透析能夠清除大約30％的注射劑量。在終末期腎功能衰竭患者中,幾乎全部劑量的釓塞酸二鈉可在6天的觀察期內(nèi)通過透析和膽管排泄進(jìn)行清除，大部分可在3天內(nèi)清除。

對于應(yīng)用普美顯時已經(jīng)接受血液透析的患者，可考慮在注射普美顯后短時間內(nèi)進(jìn)行血液透析，以加強(qiáng)對比劑的清除。但是對于那些未正在進(jìn)行血液透析的患者，沒有證據(jù)支持采用血液透析可以預(yù)防或治療NSF。

心血管疾病

由于目前獲得的數(shù)據(jù)有限,因此在有嚴(yán)重心血管疾病的患者中使用普美顯時應(yīng)謹(jǐn)慎。

.局部耐受性

肌內(nèi)注射普美顯可能導(dǎo)致局部不耐受反應(yīng),包括局灶性壞死，故必須嚴(yán)格避免肌內(nèi)注射。(見“藥理毒理")

應(yīng)謹(jǐn)慎使用GBCAS。當(dāng)平掃磁共振不能獲得相應(yīng)至關(guān)重要的診斷信息時，可使用GBCAS,盡可能使用最低批準(zhǔn)劑量。

釓沉積

當(dāng)前證據(jù)表明，多次使用GBCAs后,痕量釓可殘留于腦部及其他身體組織中。研究報(bào)道顯示，多次使用GBCAs后可引起腦部信號強(qiáng)度增加,特別是在齒狀核和蒼白球，目前線性GBCAs相關(guān)報(bào)道較多,大環(huán)類GBCAs報(bào)道較少。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示在重復(fù)使用線性GBCAs之后釓沉積量高于重復(fù)使用大環(huán)類。

腦部釓沉積的臨床意義尚不清楚。

為了最大限度地降低釓在腦部沉積相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn),必須嚴(yán)格按照適應(yīng)癥和批準(zhǔn)劑量使用，推薦使用滿足診斷的最低批準(zhǔn)劑量并在重復(fù)給藥前進(jìn)行仔細(xì)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評估和患者知情溝通。

【普美顯孕婦及哺乳期婦女用藥】
.妊娠

目前尚無普美顯應(yīng)用于妊娠患者的經(jīng)驗(yàn)。動物實(shí)驗(yàn)未顯示使用釓塞酸二鈉存在致畸

目前尚無普美顯應(yīng)用于妊娠患者的經(jīng)驗(yàn)。動物實(shí)驗(yàn)未顯示使用釓塞酸二鈉存在致畸風(fēng)險(xiǎn),或?qū)μプ谐錾�前后的發(fā)育有影響,但在妊娠家兔試驗(yàn)中,重復(fù)給藥劑量相當(dāng)

于臨床常規(guī)劑量的26倍(按體表面積計(jì)算)時出現(xiàn)胚胎毒性(參見“毒理研究”)。

對于人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。因此，對于妊娠期婦女,只可在臨床狀況需要使用，

并進(jìn)行了仔細(xì)的收益-風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡后方可使用。

哺乳

目前尚不了解普美顯是否經(jīng)人類乳汁分泌。

臨床前動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示極少量的釓塞酸二鈉(低于給藥劑量的0.5％)可經(jīng)母體

血液進(jìn)入乳汁中，且通過胃腸道系統(tǒng)的吸收很差(口服給藥后約0.4％的劑量從尿液中排除)。

在臨床劑量下，對于嬰兒沒有預(yù)期影響，因此在進(jìn)行了仔細(xì)的收益-風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡后方可在哺乳期婦女使用普美顯。

【普美顯兒童用藥】

對18歲以下患者尚無臨床使用經(jīng)驗(yàn)(見[用法用量中的相關(guān)內(nèi)容)。

【普美顯老年用藥】

對老年患者的使用沒有特殊限制(見(用法用量]中的相關(guān)內(nèi)容)。

【普美顯藥物相互作用】

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽抑制劑(OATP抑制劑)的干擾

動物實(shí)驗(yàn)表明陰離子類藥物,如利福平會影響肝臟對普美顯的攝取,從而降低普美顯在肝臟的對比增強(qiáng)效果。在這種情況下，普美顯的診斷效果可能會受到限制。目前動

物研究尚無數(shù)據(jù)表明普美顯與其它藥物的相互作用。

在健康受試者中開展的-項(xiàng)相互作用研究表明同時給予OATP抑制劑紅霉素不影響普美顯的有效性和藥代動力學(xué)。未進(jìn)行過普美顯與其他藥品的臨床相互作用研究。

患者膽紅素或鐵蛋白水平升高造成的干擾

膽紅素(>3mg/dl)或者鐵蛋白水平升高會降低普美顯在肝臟的對比增強(qiáng)效果。如

果對這些患者使用普美顯,在給予普美顯后應(yīng)在60分鐘內(nèi)完成磁共振成像。

.對診斷檢查的干擾

在使用普美顯檢查后24小時內(nèi),采用絡(luò)合滴定法(例如二價(jià)鐵絡(luò)合法)進(jìn)行血清鐵

測定可能導(dǎo)致結(jié)果或高或低不準(zhǔn)確，這是因?yàn)樵趯Ρ葎┤芤褐写嬖谟坞x的螯合劑卡

洛酸三鈉。

【普美顯藥物過量】
單次給予高達(dá)0.4ml/kg體重(100umol1kg)的劑量可以很好耐受。在臨床試驗(yàn)中，數(shù)量有限的患者使用2.0ml/kg體重(500μmol/kg)的劑量，不良反應(yīng)的發(fā)生率增加,但并無新的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

考慮到普美顯體積小、胃腸道吸收率極低，以及普美顯的急性毒性數(shù)據(jù),基本不可能發(fā)生由于誤食對比劑引起的中毒。在臨床使用中未觀察到或報(bào)告過藥物過量的病例。因此，沒有對于藥物過量的跡象和癥狀的描述。

:肝損害和/或腎損害的患者

具有嚴(yán)重腎和/或肝功能損害的患者由于疏忽導(dǎo)致藥物過量時，可通過血液透析清除普美顯(見[注意事項(xiàng)])。

【普美顯臨床試驗(yàn)】

釓塞酸二鈉注射液共進(jìn)行了6項(xiàng)關(guān)鍵性/確證性川I期臨床研究，其中歐洲2項(xiàng)、美國2項(xiàng)、日本和中國各1項(xiàng)。在這6項(xiàng)關(guān)鍵性/確證性I川I期臨床研究中，共招募了1228名患者。

歐洲和美國進(jìn)行的關(guān)鍵性研究:
在歐洲(2項(xiàng))和美國(2項(xiàng))進(jìn)行的4項(xiàng)關(guān)鍵性I川I期臨床研究中，共入組了797名已知或疑似患有肝臟局灶性病變的患者，其中621名患者接受了釓塞酸二鈉注射液,劑量為0.025mmol/kg,對這些患者進(jìn)行了有效性評價(jià)。在這621名患者中，334名(54％)為男性,287名(46％)為女性;平均年齡為57歲(范圍為19至84歲)。種族分布為:556名(90％)高加索人，22名(4％)黑人，21名(3％)西班牙人，15名(2％)亞洲人,7名(1％)為其他種族。

研究目的:

.釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI與增強(qiáng)前MRI相比，對肝臟病變檢出的敏感性(2項(xiàng)對照研究)。參照標(biāo)準(zhǔn)(SOR)是結(jié)合手術(shù)切除肝臟組織的病理學(xué)檢查與術(shù)中超聲對全肝病變檢查的綜合診斷。研究還建立了一套病灶跟蹤程序,對研究中磁共振成像中檢測到的病變與參照標(biāo)準(zhǔn)(SOR)中的病變進(jìn)行比對。

.釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI與增強(qiáng)前MRI相比，正確定性肝臟病變的比例(2項(xiàng)

對照研究)。參照標(biāo)準(zhǔn)(SOR)包括預(yù)先設(shè)定的檢查程序，如:對惡性病變的組織病理學(xué)檢查,對某些良性病變的特定影像學(xué)檢查。

患者入選后，進(jìn)行預(yù)先設(shè)定的SOR檢查以及肝臟MRI檢查，包括了增強(qiáng)前(平掃)MRI以及0.025mmol/kg釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)后的MRI檢查，包括動態(tài)期和肝細(xì)胞期(注射后20分鐘)掃描。在每一項(xiàng)研究中，均由研究者以及由3名未參與過研究的放射學(xué)專家獨(dú)立對平掃M(jìn)RI圖像和釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MR圖像進(jìn)行盲法讀片。對于病變檢出性研究,還有另外一名獨(dú)立的放射學(xué)專家完成病變跟蹤過程。只有當(dāng)SOR和研究中的MRI檢測到的病變位于同一肝段內(nèi)的相同的部位中時，該病變才被判定為正確檢出的病變，并進(jìn)行敏感性分析。

在這4項(xiàng)研究中，與平掃M(jìn)RI相比,釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)(包括聯(lián)合增強(qiáng)前/后圖像集或者增強(qiáng)后圖像集)顯著提高了診斷效能。另外，該4項(xiàng)研究中均將釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI與螺旋CT進(jìn)行了比較，結(jié)果表明釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI的總體表現(xiàn)優(yōu)于螺旋CT(參見表1和表2)。表1:肝臟病變檢出的敏感性(病變檢出研究)

a:至少有一處SOR病變的患者總數(shù)。b:由SOR證實(shí)的正確定性的病變比例

在兩項(xiàng)病變檢出研究中,如果綜合考慮病變的檢出和定性,所有讀片者的評估結(jié)果均顯示釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI(包括聯(lián)合增強(qiáng)前/后圖像集或者增強(qiáng)后圖像集)與平掃M(jìn)RI相比，正確檢出和定性的病變比例均增加。另外，釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MR檢查也優(yōu)于CT檢查。

在兩項(xiàng)病變定性的研究中,多數(shù)讀片者的評估結(jié)果均顯示,釓塞酸=鈉注射液增強(qiáng)MRI(包括聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI或者增強(qiáng)后MRI)與平掃M(jìn)RI相比,對于肝轉(zhuǎn)移瘤、血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生(FNH)以及肝囊腫的定性敏感性增加;對于肝細(xì)胞癌(HCC)，6名盲法讀片者中有3名評估為對病變的定性敏感性增加。該研究結(jié)果同樣顯示釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI優(yōu)于CT。

日本進(jìn)行的確證性研究:

該研究是在日本患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、開放、單劑量用藥研究。研究目的是在已知/疑有惡性肝臟病變的成年患者中,評價(jià)釓塞酸二鈉注射液的診斷有效性和安全性。研究共招募了178名患者。

對于病變檢出，聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI比螺旋CT可正確檢出更多的病變，由研究者評估正確檢出的病變增加了6％，而盲法讀片評估則增加了2％-9％。對于多數(shù)盲法讀片者(3名盲法讀片者中的2名)以及平均讀片結(jié)果，這種優(yōu)勢具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(參見表3)。另外，根據(jù)研究者、3名盲法讀片者以及平均讀片評估，聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI在病變的檢出方面均優(yōu)于增強(qiáng)前MRI，而且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3:肝臟病變檢測中的敏感性

對于病變定性，所有盲法讀片者的評估均顯示聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI正確定性的病變的比率高于螺旋CT。所有盲法讀片者和平均讀片的評估均顯示聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI非劣效于螺旋CT，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，所有盲法讀片者和研究者的評估均顯示,聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI與增強(qiáng)前MRI相比，正確定性的病變比例增加，其優(yōu)勢均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國進(jìn)行的臨床研究:

這是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的多中心、開放、單劑量給藥(25μmol/kg體重)的研究，

采用盲法讀片(3名盲法讀片者)進(jìn)行影像學(xué)評估,在已知/疑有肝臟局灶性病變的

成年患者中評價(jià)釓塞酸二鈉注射液對于肝臟局灶性病變的診斷有效性。這項(xiàng)臨床研究還評價(jià)了釓塞酸二鈉注射液的安全性。

該研究的主要有效性變量是增強(qiáng)后MRI與增強(qiáng)前(平掃)MRI相比對肝臟病變檢出的敏感性,所有的肝臟病變均與參照標(biāo)準(zhǔn)(即,手術(shù)病理結(jié)合術(shù)中超聲、數(shù)字減影血管造影結(jié)合多層螺旋CT以及超聲檢查結(jié)合多層螺旋CT)進(jìn)行比對予以證實(shí)。

該研究招募了247名患者,其中234名患者接受了釓塞酸二鈉注射液。在符合方案人群(PPS)中，所有盲法讀片者和平均讀片的評估結(jié)果均顯示，釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI對病變檢出的敏感性(主要有效性變量)高于平掃M(jìn)RI,兩者敏感性的差異分別為9.46pp(百分點(diǎn))(平均讀片)、8.65pp(讀片者1)、12.23pp(讀片者2)和7.50pp(讀片者3),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(參見表4)。在全分析人群(FAS)中，所有盲法讀片者和平均讀片的評估結(jié)果也證實(shí)了釓塞酸二鈉注射液增強(qiáng)MRI對病變檢出的敏感性高于平掃M(jìn)RI,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。研究者評估的結(jié)果與盲法讀片的評估結(jié)果一致，同樣也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有盲法讀片者和平均讀片的評估均顯示，聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI評估對病變定性的準(zhǔn)確度(次要有效性變量)高于平掃M(jìn)RI。在PPS人群中，兩者病變定性準(zhǔn)確度差異為1136pp(平均讀片者)、13.64pp(讀片者1)、9.55pp(讀片者2)和10.91pp(讀片者3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在FAS人群中得到的結(jié)果也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者評估的結(jié)果與盲法讀片者相似。

多數(shù)盲法讀片者(3名讀片者中的2名)和平均讀片的評估顯示，聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI對病變良/惡性分類的準(zhǔn)確度(次要有效性變量)高于增強(qiáng)前MRI。在PPS人群中，兩者對良性病變診斷準(zhǔn)確度差值分別為13.69pp(平均讀片者)、15.18pp(讀片者1)和17.86pp(讀片者3)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在PPS人群中，兩者對惡性病變診斷準(zhǔn)確度的差異分別為8.95pp(平均讀片者)、12.04pp(讀片者1)和11.11pp:(讀片者2),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在FAS人群中得到的結(jié)果類似,也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者評估顯示聯(lián)合增強(qiáng)前/后MRI對良/惡性病變分類準(zhǔn)確度高于增強(qiáng)前MRI，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該研究中沒有報(bào)告死亡事件、嚴(yán)重不良事件(SAE)或?qū)е禄颊咄顺龅牟涣际录?AE)。在安全分析人群中,有8.5％的患者(20/234名)報(bào)告過至少1例不良事件，

不良事件的總數(shù)為24例。234名患者中，共有2.1％患者(5名)報(bào)告了5例與研究藥物有關(guān)的不良事件。除了2例惡心和1例注射部位疼痛外,所有的不良事件均為實(shí)驗(yàn)室檢查異�；蜓獕荷�高或降低。研究者評價(jià)所有不良事件的嚴(yán)重程度為輕度(17例)或者中度(7例)。研究藥物相關(guān)的不良事件包括惡心(2例)、血清膽紅素升高(2例)和白細(xì)胞減少(1例)。

其它支持性研究:

除上述6項(xiàng)關(guān)鍵性/確證性研究外,在歐洲還進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、平行、對照的I期

臨床研究，目的是在已知或疑有肝臟局灶性病變的患者中比較釓塞酸二鈉注射液與釓貝葡胺對肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)效果。這項(xiàng)研究中，釓塞酸二鈉注射液組包括了146名患者，對照組(釓貝葡胺)包括了149名患者。主要分析結(jié)果顯示釓塞酸二鈉和釓貝葡胺注射后對肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)(T1加權(quán)像)分別為54.2％和32.7％,釓塞酸二鈉注射液優(yōu)于釓貝葡胺，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

【普美顯藥理毒理】
藥理作用

藥物治療分類:順磁性對比劑，ATC代碼:V08CA10作用機(jī)制:

普美顯是用于磁共振成像的順磁性對比劑。其對比增強(qiáng)作用是由釓塞酸,一種由釓(II)和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)組成的離子型復(fù)合物介導(dǎo)的。在質(zhì)子磁共振成像中使用T1加權(quán)掃描序列時，釓離子誘導(dǎo)處于激發(fā)態(tài)的原子核,使其自旋一晶格弛豫時間縮短，導(dǎo)致信號強(qiáng)度增加,進(jìn)而導(dǎo)致某些組織的圖像對比增強(qiáng)。

藥效學(xué)作用:

釓塞酸二鈉在低濃度也可導(dǎo)致弛豫時間明顯縮短。在0.47T、pH值為7、溫度為40°C的條件下的順磁效應(yīng)即弛豫率r1(取決于對血漿中質(zhì)子的自旋-晶格弛豫時間(T1)的影響)大約為8.18L/mmol/秒，弛豫率r2(取決于對血漿中質(zhì)子的自旋-自旋弛豫時間(T2)的影響)大約為8.56L./mmol/秒。在1.5T、溫度為37°C的條件下在血漿中相應(yīng)的弛豫率為r1=6.9L/mmol/秒，r2=8.7L/mmol/秒。弛豫率與磁場強(qiáng)度呈現(xiàn)輕度的反向依賴。

乙氧基芐基二乙烯三胺五乙酸(EOB-DTPA)和順磁性的釓離子形成一種穩(wěn)定化合物，具有極高的體內(nèi)和體外穩(wěn)定性(熱力學(xué)穩(wěn)定性常數(shù):logKGdl=23.46)。釓塞酸二鈉是一種高度水溶性的親水化合物，在pH7.6時在正丁醇和緩沖液中的分配系數(shù)約為0.011。

因?yàn)槠彰里@含有親脂性的乙氧基芐基,因此表現(xiàn)出雙相作用模式:首先,在靜脈推注后分布在細(xì)胞間隙，然后被肝細(xì)胞選擇性的攝取，在肝組織中的弛豫率r1為16.6L/mmol/秒(在0.47T),導(dǎo)致肝組織的信號強(qiáng)度增加。然后普美顯從膽汁中排泄。

在臨床劑量，釓塞酸二鈉不顯示出對酶類有任何明顯的抑制作用。成像對成像的視覺評估顯示在所有劑量的所有時間點(diǎn),肝的造影增強(qiáng)都是同質(zhì)的。對于GRE序列，在注射后的前2分鐘信號強(qiáng)度急劇增加(以標(biāo)準(zhǔn)品為參照其變化的平均值為0.3~0.86)，然后是一個緩慢的增加(以標(biāo)準(zhǔn)品為參照其變化的平均值為0.2~0.4)，直到注射后20分鐘,接著在10umol/kg體重劑量組有持續(xù)90分鐘的平臺期，在25和50μmol/kg體重的劑量組有持續(xù)2小時平臺期。在10到50μmol/kg體重劑量范圍內(nèi),信號呈劑量依賴性增加。從50到100μmol/kg體重劑量沒有觀察到信號的增加。

普美顯靜脈推注后,在包括動脈期、門靜脈期及平衡期的動態(tài)期成像中,不同肝臟病變在各時間點(diǎn)表現(xiàn)為不同的增強(qiáng)特征,據(jù)此進(jìn)行病變的分類(良性或惡性)和定性。普美顯可以進(jìn)一步改善多血管的肝臟病灶的顯影。

延遲期(肝細(xì)胞期)可在注射后大約10分鐘(在確證性研究中,大多數(shù)數(shù)據(jù)在注射后20分鐘獲得)進(jìn)行掃描，成像的時間窗可持續(xù)至少120分鐘。在需要血液透析以及膽紅素值升高(>3mg/dI)的患者，成像時間窗縮短到60分鐘(也見[藥物相互作用])。

肝細(xì)胞期內(nèi),肝實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)有助于確定肝臟病變的數(shù)量、葉段分布、病灶顯示及邊界顯影,從而提高了病灶的檢出。肝臟病灶的不同增強(qiáng)或洗脫模式有助于動態(tài)期成像信息的判斷。

釓塞酸二鈉注射液的肝臟排泄導(dǎo)致膽管結(jié)構(gòu)的增強(qiáng)。

毒理研究

動物急性毒性、亞急性毒性研究、遺傳毒性研究和接觸-致敏研究結(jié)果未顯示普美顯用于診斷對人體有特殊危害。

全身毒性

對于遙測的意識清醒的犬,給予最高劑量0.5mmol/kg(人體所用劑量的20倍)進(jìn)行試驗(yàn)時，魯觀察到較小的一過性的QT間期延長。在離體豚鼠乳頭肌中，高濃度的Gd一EOB-DTPA能阻滯HERG通道，延長動作電位時間。這意味著過量使用普美顯時可能會導(dǎo)致QT間期的延長。在給予小鼠普美顯劑量約1.1mmol/kg時,3只小鼠中有1只出現(xiàn)步態(tài)異常,異常發(fā)生于給藥結(jié)束30分鐘后,在給藥結(jié)束4小時后消失。目前在其它系統(tǒng)器官的安全性藥理學(xué)研究中尚無異常發(fā)現(xiàn)。

遺傳毒性、致癌性

在體外細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)中,或人外周血淋巴細(xì)胞的染色體畸變試驗(yàn)中，釓塞酸二鈉未顯示誘導(dǎo)突變作用。在靜脈注射4mmol/kg普美顯后，小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。

由于普美顯遺傳毒性試驗(yàn)陰性、對快速生長的組織無毒性作用,而且普美顯用于診斷目的，通�；颊邇H接受一-次注射，因此認(rèn)為不需要進(jìn)行動物致癌性研究。

生殖和發(fā)育毒性

在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖和發(fā)育毒性研究。在相當(dāng)于人體推薦單次給藥劑量的12.9倍(家兔)或32.4倍(大鼠)(按體表面積計(jì)算)時，釓塞酸二鈉重復(fù)給藥對器官形成期間的妊娠家兔和大鼠未見胚胎毒性。在相當(dāng)于人體推薦單次給藥劑量的25.9-32.4倍(按體表面積計(jì)算)時，釓塞酸二鈉對器官形成期間的妊娠家兔和大鼠時未見致畸作用,但在相當(dāng)于人體劑量3.2倍(大鼠)(按體表面積計(jì)算)時出現(xiàn)著床前丟失。當(dāng)重復(fù)靜脈給予妊娠家兔相當(dāng)于人體臨床推薦劑量的25.9倍(按體表面積計(jì)算)時觀察到胚胎毒性(著床后丟失、吸收率增加和窩仔數(shù)量降低)。

局部耐受性:人體必須嚴(yán)格避免肌內(nèi)注射�？乖�和接觸致敏研究未顯示普美顯有致敏性。

【普美顯藥代動力學(xué)】

吸收和分布

靜脈注射后，普美顯的血漿濃度時間特征呈現(xiàn)雙指數(shù)遞減。釓塞酸二鈉在穩(wěn)態(tài)時的總分布體積約為0.21L/kg(細(xì)胞間隙)。血漿蛋白結(jié)合少于10％。

普美顯不能通過完整的血-腦屏障,大鼠實(shí)驗(yàn)表明,僅有少量可擴(kuò)散通過胎盤屏障。.在哺乳大鼠中，靜脈注射劑量(0.1mmol/kg)的放射性標(biāo)記的普美顯后,少于0.5％的釓塞酸排泄到乳汁中。在大鼠中，口服后的吸收非常少，為0.4％。

.代謝

普美顯不被代謝。:清除釓塞酸二鈉以相同的量通過腎臟和肝膽途徑完全清除。;

對大鼠和猴靜脈注射釓塞酸二鈉7天后,在其體內(nèi)僅測得低于1％的注射劑量,其中腎臟和肝臟中的濃度最高。

在健康受試者中給予釓塞酸二鈉(劑量0.01至0.1mmol/kg)觀察到的平均終末半衰期約為1小時。

總血漿清除率(CL)為250ml/min。腎清除率(CLR)大約相當(dāng)于120ml/min，該數(shù)值與健康受試者的腎小球?yàn)V過率相似。

線性/非線性

在高達(dá)100μmol/kg體重(0.4ml/kg)的范圍內(nèi),釓塞酸二鈉呈線性藥代動力學(xué)，即其藥代動力學(xué)參數(shù)變化與劑量成比例(如Cmax、AUC)，或呈劑量非依賴性(如Vss,ti2)。:

特殊患者人群的特點(diǎn)

在一項(xiàng)采用25μmol/kg體重的普美顯的I期試驗(yàn)中,將不同程度肝功能損害、腎功能損害、合并有肝、腎功能損害的受試者與不同年齡組的健康受試者(包括老年人)進(jìn)行了比較。

性別

女性受試者(185m/min)的總清除率大約比男性(236ml/min)低20％。:老年人群(年齡65歲及以上)因腎功能隨年齡的生理變化，釓塞酸二鈉的血漿清除率從非老年受試者的210ml/min下降到265歲老年受試者的163ml/min。老年受試者中的終末半衰期和全身暴露量(分別為2.3h和197umol:h/L)大于對照組(分別為1.8h和160umol:h/L)。.在所有受試者中,24小時后腎臟排泄完全，老年與非老年健康受試者之間沒有差異。

:腎功能損害和/或肝功能損害

在中度腎功能損害患者中,觀察到AUC升高至237μmolh/L，終末半衰期延長到2.2h。在終末期腎功能衰竭患者中，AUC升高至大約903μmol:h/L,終末半衰期延長到大約20h。在6天的觀察階段中,可在糞便中回收大約55％的給藥劑量，大部分人可在3天內(nèi)回收。

與健康受試者相比,觀察到輕或中度肝功能損害患者中的血漿AUC、半衰期和尿排泄有輕至中度升高，而肝膽排泄下降。

在重度肝功能損害患者中，尤其是在有異常的高血清膽紅素水平的患者(>3mg/dI)中，AUC升高到259μmolh/L，而對照組為160μmolh/L。清除半衰期延長到2.6h，對照組為1.8h。在這些患者中,肝膽排泄顯著下降至給藥劑量的5.7％。

【普美顯貯藏】

密閉保存。

【普美顯包裝】

10ml預(yù)裝注射器:

針筒:無色、|型玻璃，用硅油乳劑硅化

活塞:氯丁基橡膠，用硅油乳劑硅化

頂帽:氯丁基橡膠

路厄鎖定接頭:聚砜

安全帽:聚砜

包裝規(guī)格:

1支/盒。5支/盒。10支/盒。

【普美顯有效期】
60個月。

【普美顯執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20150291


【普美顯批準(zhǔn)文號】

1支/盒，5支/盒:進(jìn)口藥品注冊證號H20150175

10支/盒:進(jìn)口藥品注冊證號H20150178

【普美顯生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱:BayerPharmaAG

生產(chǎn)地址:13342Berlin,Germany

電話:00493046811111

傳真:00493046815305

【普美顯核準(zhǔn)日期】
2010年09月25日
【普美顯修改日期】
2018年03月15日