【鹽酸托莫西汀膠囊適應癥】
鹽酸托莫西汀膠囊主要用于治療兒童和青少年注意缺陷/多動障礙(ADHD)。
目前有效性證據來自6～18歲兒童和青少年進行的6～9周臨床研究。
【鹽酸托莫西汀膠囊用法用量】
鹽酸托莫西汀膠囊鹽酸托莫西汀可以與食物同服或分開服。停止鹽酸托莫西汀膠囊治療時，不需要逐漸減量。
1.初始治療
體重不足70kg的兒童和青少年的用量：開始時，鹽酸托莫西汀膠囊的每日總劑量應約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。
對兒童和青少年，每日最大劑量不應超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。
體重超過70kg的兒童、青少年：開始時，鹽酸托莫西汀膠囊的每日總劑量應為40mg，并且在3天的最低用量后增加給藥量，至每日總目標劑量，約為80mg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續使用2～4周后，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數據支持在更高劑量下會增加療效。
對體重超過70kg的兒童和青少年，每日最大推薦總劑量為100mg。
2.維持/長期治療
通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。一項對照臨床研究結果證明，6～15歲患有注意缺陷/多動障礙(ADHD)的兒童和青少年在使用鹽酸托莫西汀1.2～1.8mg/kg/日劑量取得治療效果后，繼續維持治療是有益的。因此接受維持治療的患者通常應繼續使用其在開放用藥階段取得治療效果相同的劑量。
尚無鹽酸托莫西汀在兒童/青少年(超過9周)和成人ADHD(超過10周)進行中長期療效對照的臨床研究數據。因此，醫生如選用鹽酸托莫西汀膠囊延長治療，應定期對每個患者長期用藥的療效進行再評價。
3.用藥須知和劑量調整
尚未系統評價鹽酸托莫西汀膠囊單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。
肝功能損傷患者：伴肝功能不全的ADHD患者的劑量調整建議如下：中度肝功能不全患者(Child-PughClassB)初始和目標劑量應降至常規用量的50％；重度肝功能不全患者(Child-PughClassC)初始和目標劑量應降至常規用量的25％(見[藥代動力學]項下的特殊人群)。
與CYP2D6強抑制劑聯合使用或CYP2D6弱代謝型患者(PMs)：服用CYP2D6強抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知屬于CYP2D6弱代謝型(PM)患者，且體重不足70kg兒童和青少年，鹽酸托莫西汀膠囊的初始劑量應為0.5mg/kg/日；只有當4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標劑量1.2mg/kg/日。
服用CYP2D6強抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70kg兒童、青少年，鹽酸托莫西汀膠囊的初始劑量應為40mg/日；如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，僅可增加至通常的目標劑量80mg/日。
4.注意缺陷/多動障礙的診斷等問題
ADHD(DSM-Ⅳ)診斷是指在7歲以前，表現多動-沖動或注意力不集中癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續的、必須比同等發育水平的個體的常見表現更嚴重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學習或工作能力等受損，必須表現在2個或以上的場所，如學校(或單位)和家中。癥狀必須不是源于其他精神疾病。對于精力不集中型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續至少6個月：缺少對細節的注意/粗心所致的錯誤、缺乏持續注意力、難以認真聽講、不能堅持完成任務、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動的任務、丟東西、容易注意分散、健忘。對于多動－沖動型，至少有下列中6個癥狀，并且必須持續至少6個月：坐立不安/輾轉不安、離開座位、非適當的跑/攀爬、難以進行安靜活動、多動、多話、插嘴、不能等待(難以遵守秩序)、干擾他人。對于混合型，應符合注意力不集中和多動-沖動的標準。
診斷注意點：關于ADHD的明確的病因學還不清楚，也沒有單獨的診斷性測試。充分的診斷不僅需要利用醫學的，還要運用特殊心理學、教育和社會的資源。學習可能受到影響或不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評價基礎上，不能僅根據DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現。
5.需要綜合的治療計劃
鹽酸托莫西汀膠囊是ADHD整體治療計劃的一部分，還應包括其他方法(包括心理、教育和社會干預)。鹽酸托莫西汀膠囊藥物治療不一定適合所有患本病癥的患者，如不適用于ADHD癥狀繼發于環境因素和/或其它原發性精神疾病(包括精神病)的患者。對于被診斷為ADHD的兒童和青少年，進行適當的教育是必要的，心理社會干預常有幫助。當以上干預措施不充分時，醫生可以根據患者癥狀持續的時間和程度對其進行藥物治療。
【鹽酸托莫西汀膠囊注意事項】
1.自殺意念
在患有注意缺陷/多動障礙(ADHD)的兒童和青少年中進行的短期研究發現，使用鹽酸托莫西汀增加了產生自殺意念的風險。在兒童和青少年中進行關于鹽酸托莫西汀膠囊短期的(6－18周)安慰劑對照的臨床試驗匯總分析顯示：接受鹽酸托莫西汀治療的患者在治療的早期具有更高的產生自殺意念的風險。12項試驗(關于ADHD的11項試驗和遺尿癥的1項試驗)共計2200多名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，其產生自殺意念的平均風險為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒有這一風險。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀的患者企圖自殺。在所有的試驗中沒有自殺的發生。所有的事件均發生為在12歲及以下的兒童中。所有的事件均發生在治療的第一個月內。在兒科患者中產生自殺意念風險的結論是否可以推廣到長期研究中還不清楚。一個相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或者嚴重的抑郁性障礙(MDD)患者中進行，并沒有發現與鹽酸托莫西汀使用相關的產生自殺意念或行為風險的增加。
對所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應該密切監測其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變，特別是在藥物治療的最初幾個月，或在劑量改變(無論增加還是降低劑量)的治療階段。
使用鹽酸托莫西汀治療后的癥狀包括：焦慮、激越、驚恐發作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動、靜坐不能(精神運動性不安)、輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現與自殺沖動出現之間沒有因果的關聯，但這些癥狀可能代表了自殺傾向出現的前兆。因此，應該對使用鹽酸托莫西汀治療的患者出現這些癥狀進行觀察。
患者出現自殺傾向或出現可能的自殺傾向的先兆，特別是如果這些癥狀很嚴重或突然發作，或不是患者現有癥狀的一部分時，應當考慮改變治療方案，包括可能停止藥物的使用。
應當警告接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒童患者的家庭成員和護理人員有必要每日監測患者出現激越、易激惹、異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺傾向的出現，并立即向有關醫務人員報告。
2.嚴重肝臟損傷
上市后報告顯示鹽酸托莫西汀在極個別的情況下可能導致嚴重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗中并沒有觀察到發生肝功能受損的病例，但在上市后的臨床應用中有極少病例被認為可能與使用鹽酸托莫西汀有關的明顯肝功能受損。由于可能存在漏報，因此要準確的評估服用鹽酸托莫西汀可能造成的這種不良反應是不可能的。其中一個患者表現為肝酶(達到40倍正常值上限)和黃疸(膽紅素達12倍正常值上限)升高，當再次給藥時出現同樣癥狀，停藥后即恢復，因此表明鹽酸托莫西汀可能會引起肝功能受損。這樣的反應可能在開始治療后幾個月出現，但實驗室指標的異常可能在停藥后數周內達到最差狀態。上述患者的肝功能已恢復，且不需要肝移植。但是必須注意的是，藥物所致的嚴重肝功能受損存在潛在的發展成急性肝功能衰竭，從而導致死亡或需要接受肝移植的可能。
在患者出現黃疸或實驗室檢查結果顯示肝功能受損時應停用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當患者出現肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，黑尿，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時應對其進行實驗室檢查以確定肝酶值。
3.嚴重心血管事件
猝死及先天性心臟結構異常或其他嚴重心臟疾病
兒童和青少年：報告顯示在心臟結構異常或患有其他嚴重心臟疾病的兒童和青少年中使用常規劑量的托莫西汀發生過與給藥有關的猝死。雖然一些嚴重的心臟疾病本身具有較高的引起猝死的風險，但患有已知嚴重的心臟結構異常、心肌病、嚴重心律失常或其他嚴重心臟疾病兒童或青少年患者對托莫西汀產生的去甲腎上腺素效應的敏感性更高，因此托莫西汀禁用于上述兒童或青少年患者。
成人：報告顯示使用常規劑量治療ADHD成人患者，發生過猝死、中風及心肌梗塞。雖然托莫西汀在這些患者中所起的作用尚不明確，但患嚴重心臟結構異常、心肌病、嚴重心律失常、冠心病或其他嚴重心臟疾病的成人的可能性比兒童更大，因此應該注意鹽酸托莫西汀膠囊禁用于治療臨床診斷有明顯心臟疾病的成人患者。
在使用托莫西汀治療的患者中應對心臟功能進行評定
對考慮使用托莫西汀治療的兒童、青少年以及成人應進行詳細的病史(包括對家族猝死或心律不齊的評定)和體檢，以評估可能出現的心臟疾病，如發現這類疾病的癥狀(如心電圖和超聲心動圖)者應接受進一步的心臟功能評定。如患者在托莫西汀治療期間出現提示發展成心臟疾病的胸痛、不明原因的暈厥或其他癥狀，應立即接受心臟功能評定。
4.對血壓和心率的影響
因為鹽酸托莫西汀會引起血壓升高和心率加快，因此，患有高血壓，心動過速或心、腦血管疾病的患者應注意。在治療前、劑量增加時和治療中應定期測量脈搏和血壓。
在兒科安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者的平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最后隨訪中，相對于安慰劑組中的0.2％(2/850)，鹽酸托莫西汀組中有2.5％(36/1434)的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘，且有1.1％(15/1417)的患者不止一次出現心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。心動過速不良事件鹽酸托莫西汀組為0.3％(5/1597)，安慰劑組為0％(0/934)。平均心率增快在強代謝(EM)患者中為5.0次/分鐘，而弱代謝者(PM)中為9.4次/分鐘。
相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的兒童患者的收縮壓和舒張壓平均升高1.6和2.4mmHg。在停藥之前的最后隨訪中，鹽酸托莫西汀組4.8％(59/1226)和安慰劑組3.5％(26/748)的患者出現高收縮壓，出現2次或2次以上的在鹽酸托莫西汀組有4.4％(54/1226)，安慰劑組有1.9％(14/748)；鹽酸托莫西汀組有4.0％(50/1262)和安慰劑組有1.1％(8/759)的患者出現高舒張壓，出現2次或2次以上的鹽酸托莫西汀組為3.5％(44/1262)，安慰劑組為0.5％(4/759)。(高收縮壓和高舒張壓值是依據超過美國國家高血壓教育工作組關于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高分層的95％分位數而定。)
在成人的安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，鹽酸托莫西汀組的患者出現平均心率加快5次/分鐘。心動過速不良事件在鹽酸托莫西汀組為1.5％(8/540)，而安慰劑組為0.5％(2/402)。
鹽酸托莫西汀組的成人患者平均收縮壓和舒張壓分別比安慰劑組升高約2mmHg和1mmHg。在停藥之前的最后隨訪中，鹽酸托莫西汀組2.2％(11/510)和安慰劑組1.0％(4/393)的患者收縮壓≥150mmHg；鹽酸托莫西汀組有0.4％(2/510)和安慰劑組有0.5％(2/393)的患者舒張壓≥100mmHg。沒有發現成人患者出現高收縮壓或高舒張壓超過1次。
在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現直立性低血壓和暈厥的報道。在兒童和青少年研究中，使用鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.2％(12/5596)發生直立性低血壓，0.8％(46/5596)出現暈厥。在短期兒童和青少年對照研究中，鹽酸托莫西汀組有1.8％(6/340)出現體位性低血壓，而安慰劑組為0.5％(1/207)，沒有出現暈厥的報道。使用鹽酸托莫西汀應注意可能使患者出現低血壓。
外周血管影響：上市后自發報告中有出現雷諾現象(Raynaud，sphenomenon)的報道(新出現或既有癥狀的加重)。
5.新精神疾病或躁狂癥狀
在沒有精神或躁狂病史的兒童及186例青少年中使用常規劑量的托莫西汀，治療過程中出現精神病或躁狂癥狀(如幻覺、妄想或躁狂等)。如果出現這類癥狀，應考慮可能與托莫西汀有關，應中止治療。根據對多項短期、安慰劑對照研究的匯總分析，相比安慰劑組1056例中無一例發生，托莫西汀治療組患者的上述癥狀發生率為0.2％(使用常規劑量托莫西汀的1939例患者中數周后有4例出現上述癥狀)。
6.對雙相情感障礙患者的篩查
通常，治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者應該給予特別的關注，這是因為對于具有雙相情感障礙危險的患者在治療時可能會誘發混合型發作或躁狂發作。對于前述的任何一種癥狀是否表示這種轉變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應該對伴有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查以確定患者是否具有發生雙相情感障礙的風險。篩查包括：詳細的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。
7.攻擊行為或敵意
在兒童或青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，應注意監察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否出現或加重。在短期對照臨床研究中，根據自發報道安慰劑組患者因治療引起與敵意有關的不良事件9/806(1.1％)，托莫西汀組為21/1308(1.6％)。盡管尚沒有確切證據顯示鹽酸托莫西汀會導致攻擊行為或敵意，但在兒童或青少年的臨床試驗中，與安慰劑組相比，用鹽酸托莫西汀后產生攻擊行為或敵意的發生率較大(總的風險比為1.33，[95％CI.0.67-2.64，沒有統計學差異])。
8.過敏事件
雖不常見，但在服用鹽酸托莫西汀的患者中有發生過敏反應的報告，包括血管神經性水腫、蕁麻疹和皮疹。
9.對排尿的影響
在成人ADHD對照研究中，鹽酸托莫西汀組中尿潴留出現率為(1.7％，9/540)，排尿不暢出現率為(5.6％，30/540)，而安慰劑組尿潴留出現率為(0％，0/402)，排尿不暢出現率為(0.5％，2/402)。因為尿潴留托莫西汀組有2名成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。因此，尿潴留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關聯。
10.持續的陰莖異常勃起
上市后報告顯示鹽酸托莫西汀治療的兒童和成人在極個別的情況下可能出現持續4小時以上伴有疼痛或無痛的陰莖異常勃起。在隨訪患者中勃起問題均得到了解決，一些患者是在停止使用鹽酸托莫西汀后得以解決。疑似的持續的陰莖異常勃起需迅速采取醫療措施。
11.對生長發育的影響
在鹽酸托莫西汀膠囊鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發育進行監測。
在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標準值進行比較從而總結出鹽酸托莫西汀對生長發育的長期影響。一般來說，在經過最初的9～12個月的治療之后，患者的體重和身高的增長落后于根據標準人群的預計值。當治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9kg，比根據基線數據的預計值高0.5kg。身高方面，在經過12個月的治療后，身高的增長趨于穩定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4cm，比根據基線數據的預計值低0.4cm(見下面圖1)。

圖1患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高百分比的經時曲線
這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發育程度無關。尚未進入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療3年后體重平均增長2.1kg，身高平均增長1.2cm，低于預計值；已經處于青春期(8歲＜女孩≤13歲，9歲＜男孩≤14歲)或者青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長值接近或超過預計值。
對于強代謝患者(EM)和弱代謝患者(PM)，生長發育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預計值少2.4kg和1.1cm，強代謝患者的體重和身高分別比預計值少0.2kg和0.4cm。
在短期對照試驗中(9周以內)，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4kg，身高平均增長0.9cm，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5kg，身高平均增長1.1cm。在一項固定劑量對照試驗中，對于對照組、0.5mg/kg/日劑量組、1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組中，分別有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重減輕了3.5％。
12.實驗室檢查
使用鹽酸托莫西汀膠囊不需要進行常規的實驗室檢查。
鹽酸托莫西汀膠囊通過CYP2D6代謝：服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。特殊的實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。PM患者使用鹽酸托莫西汀的血漿水平與給予CYP2D6強抑制劑后相近。PM患者服用鹽酸托莫西汀膠囊后產生的高血藥濃度會導致不良反應率較高(見[不良反應])。
13.與CYP2D6強抑制劑聯合使用或用于CYP2D6弱代謝患者
托莫西汀主要是通過CYP2D6途徑代謝為4-羥基托莫西汀。與CYP2D6強抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁)聯合使用或CYP2D6弱代謝患者(PM)使用時，有必要調節鹽酸托莫西汀的劑量。(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
【鹽酸托莫西汀膠囊禁忌】
1.對托莫西汀或鹽酸托莫西汀膠囊其他成分過敏的患者禁用鹽酸托莫西汀膠囊。
2.鹽酸托莫西汀膠囊禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。
鹽酸托莫西汀不應與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內使用。同樣，MAOI治療不應在停用鹽酸托莫西汀兩周內開始。已有報道稱，其他影響腦內單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、甚至致命的反應(包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經系統功能不穩定，可能出現生命體征的快速波動，以及精神狀態改變，包括可發展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現出類似神經阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發生。
3.鹽酸托莫西汀膠囊在窄角型青光眼的患者中禁用。
在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加使瞳孔擴大的風險有關。
【鹽酸托莫西汀膠囊性狀】
鹽酸托莫西汀膠囊為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。
【鹽酸托莫西汀膠囊有效期】
24個月。
【鹽酸托莫西汀膠囊批準文號】
國藥準字H20120098
【鹽酸托莫西汀膠囊生產企業】
天方藥業有限公司