【尚杰適應癥】
托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。
使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環孢霉素）聯用。

【尚杰用法用量】
類風濕關節炎
托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯合使用。托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。口服給藥，有無進食皆可。
因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整（見下表1、2和3）
■不建議在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC）低于1000細胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。
■出現淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議調整劑量或中斷治療[見注意事項和不良反應]
■如果患者發生嚴重感染，應該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。
因藥物相互作用進行劑量調整
■在下列患者中：
·同時接受細胞色素P4503A4（CYP3A4）的強效抑制劑（如酮康唑）治療，或者
·接受一種或多種可同時導致CYP3A4中等抑制和CYP2C19強效抑制的合并用藥（如氟康唑），
托法替布的推薦劑量應為5mg，每天一次。
托法替布與強效CYP3A4誘導劑（如利福平）合并用藥可能導致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強效CYP3A4誘導劑與托法替布合并用藥。
對腎或肝功能損傷患者進行劑量調整
■在下列患者中：
·中度或重度腎功能不全，或者
·中度肝功能損傷，
托法替布的推薦劑量應為5mg，每天一次。
不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

【尚杰注意事項】
嚴重感染
在接受托法替布治療的類風濕關節炎患者中曾報道過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機會性感染中，隨托法替布報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發性皮膚帶狀皰疹、巨細胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
也可能發生臨床研究中沒有報道的其他嚴重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病）。
避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：
·患有慢性或復發性感染
·曾有結核病接觸史
·具有嚴重或機會性感染史
·曾在結核病或分枝桿菌流行地區居住或旅游
·患有可能使其易于受感染的基礎病癥
使用托法替布治療期間和之后應該密切監測所有患者是否出現發生感染的癥狀和體征。如果患者出現嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，應該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發生新發感染的患者應該進行適用于免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當的抗菌治療，并且對患者進行密切監測。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質性肺疾病的患者慎用，因為這些患者更容易發生感染。
感染風險可能隨著淋巴細胞減少程度的增加而增加，在評估個體患者感染風險時應考慮淋巴細胞計數。因為淋巴細胞減少停藥和監測標準在“因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整”中進行了討論[見用法用量]。
結核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應該根據適用的指南，對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
開始托法替布給藥之前，應該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。
在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行托法替布給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，并且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議咨詢結核病治療專科醫生，以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。
應該密切監測患者是否出現結核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始托法替布治療之前，應根據臨床指導原則進行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風險似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發生惡性腫瘤的患者中繼續進行托法替布治療時，要考慮托法替布治療的風險和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應）。
在七項類風濕關節炎的臨床對照研究中，前12個月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯用或不聯用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯用或不聯用DMARD治療的809例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風濕關節炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。
2期B階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關性移植后淋巴增生性疾病，而111例環孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風濕關節炎患者中進行的托法替布臨床研究中已報道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。
胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應該慎用托法替布。應該對新發腹部癥狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。
實驗室檢查異常
淋巴細胞異常
在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現托法替布治療相關性初始淋巴細胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數大約比基線低10％。淋巴細胞計數低于500細胞/mm3時引起嚴重感染的發生率增加。
避免在淋巴細胞計數低（即低于500細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發生確定性淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時以及之后每3個月對淋巴細胞計數監測一次。基于淋巴細胞計數建議的劑量調整參見用法用量。
中性粒細胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細胞減少癥（低于2000細胞/mm3）的發生率增加有關。
避免在中性粒細胞計數低（即ANC低于1000細胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對于出現ANC持續處于500-1000細胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細胞/mm3。在出現ANC小于500細胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監測中性粒細胞計數，此后每3個月監測一次。基于ANC結果建議的劑量調整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時出現血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應該中斷托法替布治療。
在基線時以及治療4-8周后監測血紅蛋白，此后每3個月監測一次。基于血紅蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發生率上升有關。這些異常大多數出現于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。
建議對肝功能檢查項目進行常規監測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現藥物性肝損傷，則應中斷托法替布給藥直至排除此診斷結果。血脂升高托法替布治療與血脂參數的升高有關，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內觀察到最大影響。這些血脂參數升高對心血管疾病發病率和死亡率的影響尚未確定。
應該在開始托法替布治療約4-8周后進行血脂參數的評估。根據臨床指導原則對患者進行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時進行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應符合目前關于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過水痘病毒，因為該患者在基線檢查時沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標準劑量的抗病毒藥物治療后恢復。
在開始托法替布治療之前，要依照現行的免疫指導原則對免疫法進行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。
肝功能損傷
與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布濃度更高。較高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險，因此在中度肝功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對托法替布進行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。輕度肝功能損傷患者不需調整劑量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。
腎功能損傷
與接受托法替布治療的腎功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗中，沒有在基線肌酐清除率值小于40mL/分鐘的類風濕關節炎患者中對托法替布進行評價（使用Cockroft-Gault公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調整劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦
風險總結
未在孕婦中展開充分且對照良好的托法替布研究。
尚未在有相關指征的人群中估算出重大出生缺陷和流產的背景風險。但是在美國普通人群中，臨床確診妊娠發生重大出生缺陷和流產的背景風險分別為2-4％和15-20％。
根據動物研究，托法替布可能影響胚胎發育。當妊娠大鼠和家兔在胎仔器官發生期間分別以146倍和13倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量接受托法替布時，觀察到致胎兒死亡和致畸作用[見數據]。此外，在一項大鼠圍產期和產后研究中，托法替布在達到約73倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量時導致窩仔數減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。
數據
人體數據
在托法替布治療類風濕關節炎的臨床開發項目中，曾有出生缺陷和流產報告。
動物數據
在一項大鼠胚胎-胎仔發育研究中，妊娠大鼠在胎仔器官發生過程中接受托法替布，托法替布在約146倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為100mg/kg/天的AUC基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和軟組織分別畸形，全身水腫和室間隔膜部缺損以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節；半中心胸椎椎體）。此外，著床后失胎情況增加，包括早期和晚期再吸收，從而導致活胎數目減少。平均胎兒體重下降。在約58倍于人用劑量（5mg，每天兩次）的暴露水平上沒有在大鼠中觀察到發育毒性（在妊娠大鼠口服劑量為30mg/kg/天的AUC基礎上）。在一項家兔胚胎-胎仔發育研究中，妊娠家兔在胎仔器官發生過程中接受托法替布，托法替布在約13倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在家兔口服劑量為30mg/kg/天的AUC基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性體征。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在妊娠家兔口服劑量為10mg/kg/天的AUC基礎上）時，未在家兔中觀察到發育毒性。
在對妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布治療的妊娠大鼠進行的圍產期和產后研究中，在大約73倍于人用劑量（5mg，每天兩次）的暴露水平（在大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC基礎上），窩仔數減少，出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約
17倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC基礎上）的藥物暴露水平對行為和學習方面的評估結果、F1代大鼠性成熟以及交配并產生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。
哺乳期
風險總結
尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外，沒有數據評估該藥對母乳喂養兒童的影響。然而，托法替布在大鼠乳汁中以高于母體血清的濃度分泌[見數據]。接受托法替布治療的女性不應進行母乳喂養。哺乳期女性應決定是停止哺乳還是停用托法替布。
數據
人體數據
未在哺乳期婦女中展開充分且良好對照的托法替布研究。
動物數據
哺乳期大鼠在服用托法替布后，乳汁中托法替布的經時濃度與血清中的濃度平行，并且在所有測量時間點，乳汁中的濃度均為母體血清中濃度的約2倍。
具有生育能力的女性和男性
避孕
女性
在大鼠和家兔的胚胎-胎仔發育研究中，該藥可產生胚胎-胎仔毒性，包括致畸性。
應告知具有生育能力的女性在托法替布治療期間及最后一次給藥后至少4周內采取有效的避孕措施。叮囑女性患者如果在托法替布治療期間懷孕或疑似懷孕，應聯系她們的醫護人員。
不孕
女性
根據大鼠研究結果，托法替布治療可能降低雌性大鼠的生育能力（見藥理毒理）。

【尚杰禁忌】
無。

【尚杰性狀】
尚杰為白色圓形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字樣，另一面有“JKI5”字樣，除去包衣后顯白色至類白色。

【尚杰有效期】
36個月

【尚杰批準文號】
進口藥品注冊證號：H20170121

【尚杰生產企業】
PfizerManufacturingDeutschlandGmbH