惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見疾病，常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤等等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發生骨轉移后仍會面臨治療的問題；同時由于肺癌的高發生率，盡管患者中位生存時間較短，但骨轉移仍是需要引起注意的問題之一。骨轉移的并發癥包括骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥。據統計，晚期乳腺癌患者出現骨轉移后，骨骼并發癥的治療費用占住院費用的６３％，對患者是個沉重的負擔。

 

    治療骨轉移最常用的藥物是雙膦酸鹽，雙膦酸鹽是高效骨吸收抑制劑，主要作用于破骨細胞，一方面表現為直接的凋亡效應�熈硪环矫嬉种破乒羌毎�的分化與成熟；另外，雙膦酸鹽是一種內源性焦膦酸鹽類似物，可以與骨表面的羥膦灰石強有力地結合，而且由于與內源性焦膦酸鹽的側鏈不同，導致抗骨重吸收能力和毒性不同；第三，雙膦酸鹽已被證實可有效治療骨質疏松、骨重吸收加速性疾病和腫瘤相關的骨并發癥。

 

    目前國內大多數醫師認為，雙膦酸鹽只是治療惡性腫瘤骨轉移骨痛的一類藥物，但在歐美等發達國家，已經把雙膦酸鹽的地位提高到預防、治療和延緩骨相關事件（ＳＲＥ）的發生這一觀點上。ＳＲＥ的定義是，由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件，包括病理性骨折，為減輕骨痛、預防病理性骨折、椎體壓迫而進行的放療，椎體骨折或壓迫，由于治療骨轉移而進行的骨手術，高鈣血癥。

 

    雙膦酸鹽治療

 

    惡性腫瘤高鈣血癥

 

    ２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等報告了他們進行的唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療惡性腫瘤高鈣血癥的療效對比研究。２８７例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機分為２組，一組接受帕米膦酸鹽９０ ｍｇ，２小時輸注，另一組接受單劑唑來膦酸４ ｍｇ或８ ｍｇ，１５分鐘輸注。結果顯示，治療后第１０天，帕米膦酸鹽組、唑來膦酸４ ｍｇ及８ｍｇ組完全緩解率（血鈣恢復正常）分別為７０％、８８％及８７％，而且，唑來膦酸組的血鈣恢復正常維持時間超過１個月，也比帕米膦酸鹽組長（分別為１８天、３２天及４３天）。因此，唑來膦酸在治療惡性腫瘤高鈣血癥方面，要優于帕米膦酸鹽。

 

    雙膦酸鹽治療

 

    惡性腫瘤骨轉移

 

    唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移有３項重要的研究，分別是用于乳腺癌和多發性骨髓瘤（１６４８例）、肺癌和其他實體瘤（７７３例）、非激素依賴性前列腺癌（６４３例），均顯示唑來膦酸的良好療效。這３項研究均為隨機、雙盲、多中心對照研究，其中乳腺癌和多發性骨髓瘤研究是以帕米膦酸鹽為對照，前列腺癌、肺癌和其他實體瘤研究是以安慰劑為對照。在這３項研究中，主要臨床終點均為至少發生１次ＳＲＥ；次要終點為發生第１次ＳＲＥ的時間、發生ＳＲＥ的比例、疼痛、進展時間、安全性、生存期。

 

    唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌與多發性骨髓瘤的對比研究最初設計為非劣效性試驗。即若研究結果顯示唑來膦酸與帕米膦酸鹽組療效相似，則唑來膦酸由于輸注時間短從而優于帕米膦酸鹽。

 

    結果顯示， 經過２５個月的隨訪，唑來膦酸４ ｍｇ組發生ＳＲＥ的比例、至發生ＳＲＥ中位時間和平均骨并發癥發生率均有所減少，尤其是，在全部患者中，與帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發癥發生危險額外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亞組中，唑來膦酸的療效顯著優于帕米膦酸鹽；ＳＲＥ的發生危險降低２０％（Ｐ＝０．０３０），對于接受乳腺癌內分泌治療的患者，上述危險額外減少３０％（Ｐ＝０．００９）。兩組最常見的不良事件包括骨痛、惡心和乏力。因此通過長期隨訪證實，對于乳腺癌繼發骨轉移患者，唑來膦酸比帕米膦酸鹽更有效地減少骨并發癥的發生危險。

 

    在唑來膦酸與安慰劑對比治療前列腺癌骨轉移的研究中，唑來膦酸和安慰劑組患者發生１次ＳＲＥ的比例分別為３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８），唑來膦酸組發生單次ＳＲＥ的患者比例相對降低了２２％。

 

    在肺癌和其他實體瘤患者中進行的研究同樣顯示，唑來膦酸顯著優于安慰劑。Ｒｏｓｅｎ等對唑來膦酸治療非小細胞肺癌及其他實體瘤骨轉移長達２１個月的療效和安全性進行了分析。７７３例患者中２４４例為非小細胞肺癌，占４９％。第２１個月時，唑來膦酸４ｍｇ組至少產生１次ＳＲＥ的比例低于安慰劑組（３９％對４６％，Ｐ＝０．１２７），唑來膦酸４ ｍｇ可以顯著延緩發生首次ＳＲＥ的時間（２３６天對１５５天，Ｐ＝０．００９），顯著降低ＳＲＥ的年發生率（１．７４次／年對２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外唑來膦酸可以使患者發生骨骼并發癥的危險下降３１％（危險比為０．６９３，Ｐ＝０．００３）。長期應用唑來膦酸的耐受性較好。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

     ● 對于有骨損害證據的轉移性乳腺癌患者，推薦使用靜脈帕米膦酸鹽或唑來膦酸。

 

     ● 對尚未發生骨轉移的女性不推薦雙膦酸鹽治療

 

     ● 是否存在骨痛不應該作為開始雙膦酸鹽治療的依據

 

     ● 雙膦酸鹽治療一旦開始，就必須持續進行下去，直至患者的一般狀況顯著惡化

 

     ● 臨床判斷必須考慮到患者的一般狀況和預計生存期

 

    雙膦酸鹽的副作用

 

    靜脈應用雙膦酸鹽主要的不良反應包括�煱l熱，流感癥狀，關節痛／肌痛，低鈣血癥，此外還有腎功能不全，后者與給藥劑量、輸液量、輸液頻率有關，目前推薦唑來膦酸４ｍｇ １５分鐘輸注，對腎功能影響較小。２００４年 ＦＤＡ對唑來膦酸的使用進行了修訂，強調每次輸注前必須測量血清肌酐，根據肌酐清除率基線值調整唑來膦酸劑量。如果治療中發生腎功能不全則需停藥�熝�清肌酐基線值正常時，升高＞０．５ ｍｇ／日即為腎功能減退；血清肌酐基線值異常時，升高＞ １．０ ｍｇ／ｄｌ即為腎功能減退�牎ＭＳ�唑來膦酸之后，當腎功能恢復至基線值的１０％以內，方可恢復全劑量治療；輸注時間應不少于１５分鐘。

 

     另外在已接受雙膦酸鹽治療的患者中，出現了少量頜骨壞死的報告，大部分病例與口腔操作有關。ＦＤＡ已在帕米膦酸鹽及唑來膦酸的標簽上做了更正，建議惡性腫瘤患者在使用雙膦酸鹽之前應考慮進行口腔檢查，在治療過程中，患者應盡可能避免口腔操作。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

    安全性與不良事件：

 

     ● “定期” 檢測血鈣、電解質、磷、鎂、血紅蛋白／紅細胞壓積

 

     ● 應用雙膦酸鹽治療前監測腎功能

 

     ● 指南中雖然未指出所有患者應服用鈣劑與維生素Ｄ（彌補雙膦酸鹽治療帶來的維生素Ｄ缺乏），但臨床醫師應對此有所重視

 

    雙膦酸鹽預防骨轉移

 

    雙膦酸鹽預防骨轉移是目前非常有前景的研究領域。目前認為，雙膦酸鹽類藥物能阻斷腫瘤細胞生長與骨質破壞之間的惡性循環，減慢骨轉移的發生和發展，并可導致某些腫瘤細胞的死亡。２００４年ＡＳＣＯ年會上公布的一項研究中，１０７９例原發性可手術乳腺癌患者均接受標準輔助治療，在此基礎上隨機接受雙膦酸鹽或安慰劑治療２年。結果顯示，雙膦酸鹽組２年時發生第１次骨轉移的病例數顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０１６），更為重要的是，隨訪１０年時，雙膦酸鹽組死亡病例數也顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０４８）。唑來膦酸作為乳腺癌輔助治療預防骨轉移的研究即將進行，其中兩項研究的入組病例數分別為６０００例和３３００例。

 

    ２００３ ＡＳＣＯ雙膦酸鹽治療乳腺癌指南

 

     ● 輔助治療僅推薦用于臨床研究

 

    結束語

 

    雙膦酸鹽能有效治療惡性腫瘤所致的高鈣血癥，并能有效治療晚期腫瘤骨轉移，降低骨相關事件的發生，緩解癥狀，提高生活質量，另一不為廣大醫師重視的方面是雙膦酸鹽還可以維系骨礦鹽密度。雙膦酸鹽預防骨轉移是目前非常有前景的研究領域。在雙膦酸鹽藥物中，唑來膦酸的體外作用強度較強，療效肯定，應用方便，安全性也較好，是目前ＦＤＡ批準的唯一對實體瘤骨轉移有效的雙膦酸鹽。