唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移所致骨相關事件

    編者按 2005年5月21-26日,第100屆美國泌尿外科學會(AUA)年會在美國圣安東尼奧舉行。作為全球第六大惡性腫瘤,前列腺癌的診斷和治療歷來是泌尿外科醫生矚目的焦點。在本屆AUA年會上,有關前列腺癌的治療進展再次成為醫生關注的熱點內容,來自美國加利福尼亞大學、杜克大學和馬薩諸塞州總醫院的Moul教授、Krupski教授和Smith教授等人詳細介紹了前列腺癌骨相關事件防治方面的研究成果,專家指出,重視前列腺癌骨并發癥的防治可以提高患者的生活質量,改善長期預后。

 

    前列腺癌患者易發生骨轉移,且早于內臟轉移,常累及脊柱、骨盆和肋骨,而引發一系列骨相關事件(SREs),包括病理性骨折;為減輕骨痛、預防病理性骨折、椎體壓迫而進行放療;椎體骨折或壓迫;由于治療骨轉移而進行的骨手術和高鈣血癥等。

 

    由于前列腺癌患者在發生骨轉移后仍可生存較長時間(中位數為2~3年),因此骨并發癥對這些患者的影響更為明顯。雙膦酸鹽對骨骼具有多種作用,可以使血清鈣離子濃度恢復正常,延緩并減少骨并發癥的發生,緩解骨痛。但其中,惟有唑來膦酸被證明可以有效治療前列腺癌。

 

    唑來膦酸防治前列腺癌骨轉移所致骨相關事件

 

   Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗顯示,唑來膦酸在已發生骨轉移的患者中耐受性良好,可以劑量依賴性抑制骨吸收生化標記,而且唑來膦酸(4 mg)減少骨并發癥的作用至少與帕米膦酸二鈉(90 mg)相當。最近完成了三項大規模Ⅲ期臨床試驗,共入組超過3000例患者,包括晚期乳腺癌和多發性骨髓瘤、前列腺癌及其他實體瘤,旨在評價唑來膦酸用于骨轉移/骨損害患者的療效與安全性。這些研究結果顯示,唑來膦酸 4 mg(15分鐘靜脈輸注)安全有效,對溶骨型、混合型和成骨型骨轉移/損害均有效。唑來膦酸是第一個,也是唯一證實對多種原發惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的雙膦酸鹽。

 

    在前列腺癌治療領域,Saad等進行了一項著名的多中心、隨機、安慰劑對照試驗(039研究),觀察唑來膦酸針對前列腺癌相關骨并發癥的療效。激素難治性骨轉移前列腺癌患者隨機分至安慰劑組(n=208)和唑來膦酸4 mg組(n=214),均為靜脈注射,每3周一次,共24個月。觀察主要終點為產生SREs的患者比例,SREs包括為緩解骨骼疼痛或治療預防病理性骨折或脊髓壓迫而進行的放射治療、病理性骨折、脊髓壓迫、骨折手術以及改變抗腫瘤治療等。次要終點包括至首次SRE時間、多事件分析等。

 

    結果顯示,隨訪24個月后唑來膦酸組SREs的發生率顯著低于安慰劑組(38%對49%; P=0.028),平均每年骨并發癥的發生率也是唑來膦酸顯著低于安慰劑(P=0.005)。各種SREs在唑來膦酸組的發生率均低于安慰劑組,且顯著延緩至首次SRE時間超過5個月(中位時間在安慰劑組為321天,唑來膦酸組為488天),具有統計學顯著意義(P=0.009)。唑來膦酸還可顯著降低各種骨折的發生率,延緩骨折的發生時間。多事件分析顯示,唑來膦酸能夠將SREs的發生風險降低36%,風險比為0.64(P=0.002)。與安慰劑相比,唑來膦酸組血中的骨吸收標記物顯著升高,疼痛評分也始終低于安慰劑組。在安全性方面,靜脈應用唑來膦酸4 mg未見顯著不良反應。

 

    唑來膦酸逆轉去雄激素治療引起的骨丟失

 

    前列腺癌患者進行雄激素去勢治療(ADT)可導致腫瘤治療相關性骨丟失,增加骨折的發病風險。一些前瞻性試驗顯示,無論前列腺癌患者是否發生骨轉移,在應用ADT早期即出現骨礦質密度(BMD)顯著下降,長期ADT(>1.9年)和短期ADT(≤1.9年)后骨質疏松/骨質減少和骨折的發生率均隨觀察時間延長而增加。

 

    而且骨折是影響患者總生存率的一項獨立預后因素,不受分期、Gleason評分和治療前前列腺特異抗原(PSA)水平的影響。流行病學證據提示,發生病理性骨折的前列腺癌患者生存時間縮短。在發生髖關節骨折后,16%的患者會在30天內死亡,1年內死亡率超過30%,而幸存者中有60%形成永久性活動受限。還有研究顯示,骨并發癥可以對患者造成嚴重的心理影響,患者生活質量全面下降,在美國,每年因此而導致的花費在140~200億美元之間。

 

    接受去雄激素治療的前列腺癌患者采用唑來膦酸治療,不僅能減少骨丟失,還能增加脊椎和髖部BMD。在一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗中,106例非骨轉移前列腺癌患者接受去雄激素治療,隨機入選安慰劑組(n=51)和唑來膦酸組(n=55),給藥方式為唑來膦酸4 mg靜脈注射,每三月一次,共一年。兩組最終分別有43例和47例完成了臨床觀察。

 

    結果顯示,唑來膦酸能有效預防所有部位骨丟失,顯著增加多個部位BMD。唑來膦酸組腰椎BMD比基礎值上升了5.6%(與基礎值相比P<0.001),安慰劑組則比基礎值下降2.2%(P=0.012),兩組差值為7.8%,達統計學顯著性(P<0.001),各亞組之間的差異也有統計學顯著意義。另外,股骨頸、大轉子和全髖的治療獲益更大(P<0.001)。兩組均無癥狀性骨折發生,經影像學方法診斷的椎體骨折發生率在兩組間無顯著差異(唑來膦酸組5例,安慰劑組3例,P=0.29)。兩組常見不良反應的發生率相似,其中嚴重(3或4級)不良事件在唑來膦酸組發生率為24%,安慰劑組為39%。沒有1例患者發生腎功能衰竭、血清肌酐升高或腎功能不全。

 

    唑來膦酸治療優勢來自其獨特的分子結構

 

    唑來膦酸為含氮的雜環雙膦酸鹽,分子中有1個咪唑環側鏈。咪唑環中含有兩個位置至關重要的氮原子。唑來膦酸的這種獨特結構,尤其是分子中含有的第二個氮原子,使其與其他雙膦酸鹽(包括其他含氮雙膦酸鹽)相比,體外和體內活性明顯增強。

 

    與其他雙膦酸鹽作用類似,唑來膦酸通過抑制破骨細胞活性來抑制骨吸收。因為唑來膦酸是含氮雙膦酸鹽,因此可以抑制蛋白質異戊二烯化,誘導破骨細胞凋亡。已提出的唑來膦酸作用機制包括:抑制破骨細胞成熟;抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集;抑制成熟破骨細胞的功能;減少細胞因子的產生(如白細胞介素IL-6);直接抗腫瘤活性(細胞增殖抑制和細胞溶解);抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和粘附于骨基質;抗血管生成效應。

 

    結 論

 

    截至目前,唑來膦酸是唯一經隨機對照臨床研究證實,能有效治療前列腺癌的雙膦酸鹽,可減少和延遲骨并發癥的發生,有效控制疼痛,從而改善患者生活質量,降低姑息治療的費用。除了降低骨轉移引起的SREs,唑來膦酸還可以預防癌癥治療誘發的骨丟失。而且,唑來膦酸長期治療安全性和耐受性良好,使用方便(4 mg 15分鐘輸注),具有廣闊的應用前景。