編者按 2005年5月21-26日,第100屆美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)年會(huì)在美國(guó)圣安東尼奧舉行。作為全球第六大惡性腫瘤,前列腺癌的診斷和治療歷來(lái)是泌尿外科醫(yī)生矚目的焦點(diǎn)。在本屆AUA年會(huì)上,有關(guān)前列腺癌的治療進(jìn)展再次成為醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)內(nèi)容,來(lái)自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)、杜克大學(xué)和馬薩諸塞州總醫(yī)院的Moul教授、Krupski教授和Smith教授等人詳細(xì)介紹了前列腺癌骨相關(guān)事件防治方面的研究成果,專家指出,重視前列腺癌骨并發(fā)癥的防治可以提高患者的生活質(zhì)量,改善長(zhǎng)期預(yù)后。

 

    前列腺癌患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,且早于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,常累及脊柱、骨盆和肋骨,而引發(fā)一系列骨相關(guān)事件(SREs),包括病理性骨折;為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進(jìn)行放療;椎體骨折或壓迫;由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù)和高鈣血癥等。

 

    由于前列腺癌患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍可生存較長(zhǎng)時(shí)間(中位數(shù)為2~3年),因此骨并發(fā)癥對(duì)這些患者的影響更為明顯。雙膦酸鹽對(duì)骨骼具有多種作用,可以使血清鈣離子濃度恢復(fù)正常,延緩并減少骨并發(fā)癥的發(fā)生,緩解骨痛。但其中,惟有唑來(lái)膦酸被證明可以有效治療前列腺癌。

 

    唑來(lái)膦酸防治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致骨相關(guān)事件

 

   Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,唑來(lái)膦酸在已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中耐受性良好,可以劑量依賴性抑制骨吸收生化標(biāo)記,而且唑來(lái)膦酸(4 mg)減少骨并發(fā)癥的作用至少與帕米膦酸二鈉(90 mg)相當(dāng)。最近完成了三項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn),共入組超過3000例患者,包括晚期乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌及其他實(shí)體瘤,旨在評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸用于骨轉(zhuǎn)移/骨損害患者的療效與安全性。這些研究結(jié)果顯示,唑來(lái)膦酸 4 mg(15分鐘靜脈輸注)安全有效,對(duì)溶骨型、混合型和成骨型骨轉(zhuǎn)移/損害均有效。唑來(lái)膦酸是第一個(gè),也是唯一證實(shí)對(duì)多種原發(fā)惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的雙膦酸鹽。

 

    在前列腺癌治療領(lǐng)域,Saad等進(jìn)行了一項(xiàng)著名的多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(039研究),觀察唑來(lái)膦酸針對(duì)前列腺癌相關(guān)骨并發(fā)癥的療效。激素難治性骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者隨機(jī)分至安慰劑組(n=208)和唑來(lái)膦酸4 mg組(n=214),均為靜脈注射,每3周一次,共24個(gè)月。觀察主要終點(diǎn)為產(chǎn)生SREs的患者比例,SREs包括為緩解骨骼疼痛或治療預(yù)防病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行的放射治療、病理性骨折、脊髓壓迫、骨折手術(shù)以及改變抗腫瘤治療等。次要終點(diǎn)包括至首次SRE時(shí)間、多事件分析等。

 

    結(jié)果顯示,隨訪24個(gè)月后唑來(lái)膦酸組SREs的發(fā)生率顯著低于安慰劑組(38%對(duì)49%; P=0.028),平均每年骨并發(fā)癥的發(fā)生率也是唑來(lái)膦酸顯著低于安慰劑(P=0.005)。各種SREs在唑來(lái)膦酸組的發(fā)生率均低于安慰劑組,且顯著延緩至首次SRE時(shí)間超過5個(gè)月(中位時(shí)間在安慰劑組為321天,唑來(lái)膦酸組為488天),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P=0.009)。唑來(lái)膦酸還可顯著降低各種骨折的發(fā)生率,延緩骨折的發(fā)生時(shí)間。多事件分析顯示,唑來(lái)膦酸能夠?qū)�SREs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低36%,風(fēng)險(xiǎn)比為0.64(P=0.002)。與安慰劑相比,唑來(lái)膦酸組血中的骨吸收標(biāo)記物顯著升高,疼痛評(píng)分也始終低于安慰劑組。在安全性方面,靜脈應(yīng)用唑來(lái)膦酸4 mg未見顯著不良反應(yīng)。

 

    唑來(lái)膦酸逆轉(zhuǎn)去雄激素治療引起的骨丟失

 

    前列腺癌患者進(jìn)行雄激素去勢(shì)治療(ADT)可導(dǎo)致腫瘤治療相關(guān)性骨丟失,增加骨折的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一些前瞻性試驗(yàn)顯示,無(wú)論前列腺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,在應(yīng)用ADT早期即出現(xiàn)骨礦質(zhì)密度(BMD)顯著下降,長(zhǎng)期ADT(>1.9年)和短期ADT(≤1.9年)后骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)減少和骨折的發(fā)生率均隨觀察時(shí)間延長(zhǎng)而增加。

 

    而且骨折是影響患者總生存率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素,不受分期、Gleason評(píng)分和治療前前列腺特異抗原(PSA)水平的影響。流行病學(xué)證據(jù)提示,發(fā)生病理性骨折的前列腺癌患者生存時(shí)間縮短。在發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折后,16%的患者會(huì)在30天內(nèi)死亡,1年內(nèi)死亡率超過30%,而幸存者中有60%形成永久性活動(dòng)受限。還有研究顯示,骨并發(fā)癥可以對(duì)患者造成嚴(yán)重的心理影響,患者生活質(zhì)量全面下降,在美國(guó),每年因此而導(dǎo)致的花費(fèi)在140~200億美元之間。

 

    接受去雄激素治療的前列腺癌患者采用唑來(lái)膦酸治療,不僅能減少骨丟失,還能增加脊椎和髖部BMD。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,106例非骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受去雄激素治療,隨機(jī)入選安慰劑組(n=51)和唑來(lái)膦酸組(n=55),給藥方式為唑來(lái)膦酸4 mg靜脈注射,每三月一次,共一年。兩組最終分別有43例和47例完成了臨床觀察。

 

    結(jié)果顯示,唑來(lái)膦酸能有效預(yù)防所有部位骨丟失,顯著增加多個(gè)部位BMD。唑來(lái)膦酸組腰椎BMD比基礎(chǔ)值上升了5.6%(與基礎(chǔ)值相比P<0.001),安慰劑組則比基礎(chǔ)值下降2.2%(P=0.012),兩組差值為7.8%,達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P<0.001),各亞組之間的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。另外,股骨頸、大轉(zhuǎn)子和全髖的治療獲益更大(P<0.001)。兩組均無(wú)癥狀性骨折發(fā)生,經(jīng)影像學(xué)方法診斷的椎體骨折發(fā)生率在兩組間無(wú)顯著差異(唑來(lái)膦酸組5例,安慰劑組3例,P=0.29)。兩組常見不良反應(yīng)的發(fā)生率相似,其中嚴(yán)重(3或4級(jí))不良事件在唑來(lái)膦酸組發(fā)生率為24%,安慰劑組為39%。沒有1例患者發(fā)生腎功能衰竭、血清肌酐升高或腎功能不全。

 

    唑來(lái)膦酸治療優(yōu)勢(shì)來(lái)自其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)

 

    唑來(lái)膦酸為含氮的雜環(huán)雙膦酸鹽,分子中有1個(gè)咪唑環(huán)側(cè)鏈。咪唑環(huán)中含有兩個(gè)位置至關(guān)重要的氮原子。唑來(lái)膦酸的這種獨(dú)特結(jié)構(gòu),尤其是分子中含有的第二個(gè)氮原子,使其與其他雙膦酸鹽(包括其他含氮雙膦酸鹽)相比,體外和體內(nèi)活性明顯增強(qiáng)。

 

    與其他雙膦酸鹽作用類似,唑來(lái)膦酸通過抑制破骨細(xì)胞活性來(lái)抑制骨吸收。因?yàn)?FONT color=#733c29>唑來(lái)膦酸是含氮雙膦酸鹽,因此可以抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。已提出的唑來(lái)膦酸作用機(jī)制包括:抑制破骨細(xì)胞成熟;抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集;抑制成熟破骨細(xì)胞的功能;減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如白細(xì)胞介素IL-6);直接抗腫瘤活性(細(xì)胞增殖抑制和細(xì)胞溶解);抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和粘附于骨基質(zhì);抗血管生成效應(yīng)。

 

    結(jié) 論

 

    截至目前,唑來(lái)膦酸是唯一經(jīng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí),能有效治療前列腺癌的雙膦酸鹽,可減少和延遲骨并發(fā)癥的發(fā)生,有效控制疼痛,從而改善患者生活質(zhì)量,降低姑息治療的費(fèi)用。除了降低骨轉(zhuǎn)移引起的SREs,唑來(lái)膦酸還可以預(yù)防癌癥治療誘發(fā)的骨丟失。而且,唑來(lái)膦酸長(zhǎng)期治療安全性和耐受性良好,使用方便(4 mg 15分鐘輸注),具有廣闊的應(yīng)用前景。