IFNα治療慢性乙型肝炎的新經驗-駱抗先

　　　　　　　�牐牐牐牐爮V州第一軍醫大學南方醫院�牐牐牐�駱抗先教授　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　

　　α干擾素治療慢性乙型肝炎已有十余年的經驗，但療效一直未盡人意。而乙型肝炎病毒（HBV）一旦感染人體，就難以被徹底清除，這是由乙型肝炎病毒的特點所決定的。從基礎方面來考慮α干擾素的治療，進一步篩選干擾素的適應癥，也許能提高α干擾素治療慢乙肝的療效。

　　HBV-DNA復制周期開始于共價閉合環狀DNA（cccDNA）轉錄為前基因組RNA。cccDNA可十分穩定的存在于細胞核中，目前用于治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物對cccDNA 并無明顯作用，因而停藥后HBV-DNA可再度復制，而且目前的抗病毒藥物也不能清除已與宿主DNA整合的病毒基因，因而難以使其表達的HBsAg轉陰。因此，只要肝細胞內存在cccDNA，病毒復制就不會停止，而且病毒的復制率取決于cccDNA的數量。只有當干擾素（IFN）充分激發機體的免疫功能，才可能持久抑制病毒復制和表達，耗竭cccDNA，才可能獲得持續效應。

　　我們來看一看慢性HBV感染時病毒及感染肝細胞的消長情況。

　　血　清 HBV： 病毒負荷為2*108

　　　　　　　　　　半衰期為1.2日

　　　　　　　　　　每日轉換50%

　　感染肝細胞：半衰期為10-100日（5-40%的肝細胞被感染）

　　　　　　　　　　每日轉換1-7%

　　感染肝細胞的半衰期取決于肝臟的炎癥活動性，當肝臟炎癥較明顯時，感染肝細胞的半衰期約為10日，每日約可減少7%的感染肝細胞，此時如不治療，再生肝細胞仍可被感染；當肝臟炎癥較輕時，感染肝細胞的半衰期約為100日，每日約可減少0.3%的感染肝細胞。

　　嬰幼兒期感染的患者，都有不同程度的免疫耐受性，因而炎癥輕微，病毒難以被清除，多在慢性攜帶后發病。而α干擾素對病毒攜帶者的療效并不好。

　　綜上所述，歸納為以下幾點：

　　1、 只要cccDNA存在，病毒復制就不會停止。

　　2、 病人有不同程度的免疫耐受性。

　　3、 炎癥趨向緩解時感染肝細胞壽命較長。

　　4、 α干擾素的直接抗病毒活性不強。　

　　

　　那么，如何提高α干擾素治療慢乙肝的療效呢？關鍵的問題是：α干擾素能否充分激發機體的免疫水平？以及α干擾素是否已經充分激發機體的免疫水平？針對這兩點，我們應該選擇基礎免疫水平較高的病人進行治療，此外，可通過延長療程、增加劑量及改進方案來充分激發病人的免疫應答。目前提出的規范方案是：5MU/次，療程最少6個月。國內有的專家提出α干擾素合并胸腺肽治療，這只是一種試探性的治療方案，療效并不肯定，目前的重點還是從提高α干擾素本身的治療效應來考慮。

　　我們可通過判定機體的基礎免疫水平來預測α干擾素的治療效應。ALT值、血清病毒水平、年齡、性別、是否母嬰傳播等參數都可間接反映機體的免疫耐受性；而由于肝內免疫細胞的隔室特點，外周血單個核細胞很難判定肝內的免疫狀態，因此，肝組織炎癥分級是直接反映病人基礎免疫水平的參數。根據肝組織炎癥分級來選擇適當的病例進行α干擾素治療，可提高α干擾素的效應率。見下表：

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　　　　　炎癥分級（例數）　　　　　完全效應例數（%）

　　　　　　6月治療結束　　　　　　　　1年隨訪

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　　　　　G1（11）　　3(27.3%)　　　　2(18.2%)

　　　　　G2（53） 　31(58.5%)　　　　25(47.2%)

　　　　　G3（78） 　63(80.8%)　　　　56(71.8%)

　　　　　G4（19） 　15(78.9%)　　　　15(78.9%)

　　　　共計（161）　112(69.6%)　　　　98(60.9%)

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　　由上表可以看出，炎癥分級在G3及G3以上的病例，α干擾素的治療效應較好，大部分病例可在療程3個月內獲得完全效應，并且經繼續鞏固治療3個月結果穩定。對于只獲得部分效應的病例，如其病毒含量持續下降，應建議患者延長療程繼續治療。

　　近三年來，我們治療了191個病例，到目前為止統計患者治療一年時的有效率可達到57%，因部分病例還在繼續治療中，這個結果還不是最后的結果。請看下表：

　　　　IFN治療結束時的效應（未定稿）

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　　療程　　　　　　6個月　9±1.5個月　12±1.5 個月　合計

　　　部分效應繼續治療　　100　　　58　　　　　16

　　　部分效應停止治療　　30　　　　22　　　　　14

　　　完全效應　　　　　61/191　　20/100　　　28/58　　109/191

　　　　　　　　　　（32%）　　（20%）　　（48%）　　（57%）

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　　說明：在治療6個月時，有61例達完全效應，占32%，達部分效應的130人中，有30人因繼續治療但病毒不下降而停藥，另100人病毒持續下降因而繼續治療；當療程達到9個月時，這100人里又有20人達到完全效應，另80人中有22人因病毒不降而停止治療，其余58人繼續治療；當療程達12個月時，58人中又有28人達到完全效應，14人停止治療，16人因病毒持續下降現仍在繼續用藥中，其中5人已用藥兩年。統計治療一年時的有效率達到57%。

　　由此可見，對部分病人來說，要充分激發機體的免疫活性，可能需要較長療程、較大劑量的治療，維持α干擾素較穩定的血液濃度，堅持治療，是有可能獲得完全效應的。也就是說，α干擾素的療程應個體化。