索拉非尼(多吉美)研究進展與未來發展方向

    為了提高我國腫瘤臨床治療水平,推動我國腫瘤事業的發展,拜耳先靈醫藥于2008年3月15日在春光如畫的昆明市舉辦了“2008年拜耳先靈腫瘤高峰論壇”。我國腫瘤內科、泌尿外科、肝膽外科以及介入科知名專家齊聚一堂,共赴國內腫瘤界的這一盛會。來自全國各地的數百位腫瘤領域醫生聆聽并參與探討了此次盛會的熱點問題。

 

    會議當天上午召開了全體大會,中國醫學科學院腫瘤醫院孫燕院士和廣東省人民醫院吳一龍教授分別做了“2007年腫瘤治療重要進展回顧”和“循證醫學新進展”的專題報告。此外,澳大利亞墨爾本大學Austin醫院Jonathan Cebon教授做了題為“索拉非尼(多吉美)治療肝細胞癌(HCC)”的學術報告,新加坡國立大學陸嘉德教授則報告了“如何在SCI系列雜志上發表文章”。這些報告引起與會專家的廣泛關注。下午設立了腫瘤內分泌科、泌尿外科、肝膽外科和介入科四個分會場,以便于各腫瘤領域專家、醫師進一步討論學習。

    多吉美是近年來分子靶向藥物的代表之一,是第一個可同時抑制腫瘤增殖和腫瘤血管生成的多激酶抑制劑。2005年12月,美國FDA批準多吉美用于治療晚期腎細胞癌(RCC);2007年10月30日歐洲藥品評價局(EMEA)批準多吉美用于治療HCC,11月19日美國FDA批準多吉美用于治療不能切除的HCC。截至目前,多吉美已經成功用于RCC、HCC等的治療。

 

    現擷取此次論壇中的主要內容報道如下,希望能幫助腫瘤科醫師更好地了解腫瘤領域的科研及臨床動態。

 

    1. TARGET研究最終結果

    該研究是腎細胞癌(RCC)研究有史以來規模最大的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗。在2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了TARGET研究最終結果:與安慰劑相比,多吉美可顯著延長晚期RCC患者的無進展生存期(PFS,24周對12周)和總生存期(OS,17.8個月對14.3個月,P=0.0287)。高水平血管表皮生長因子(VEGF)和低水平VEGF的RCC患者均可從索拉非尼治療中獲益。多吉美的疾病控制率高達84%,且患者對多吉美可以良好耐受。該研究奠定了多吉美作為晚期RCC治療首選藥物的基礎。

    2. ARCCS與EU-ARCCS研究

    ARCCS和EU-ARCCS分別為多吉美治療晚期RCC的北美和歐洲擴大臨床研究。ARCCS研究中的患者具有更廣泛的代表性,是臨床實踐中更“真實”的患者。結果顯示,多吉美的疾病控制率達到84%,一線或二線及以上治療患者均可獲得顯著的臨床益處,疾病控制率分別為84%和83%。亞組分析表明,多吉美在非透明細胞癌(腎乳頭狀瘤及嫌色細胞瘤)、腦轉移、既往接受過貝伐單抗等患者中仍然有效,安全性與療效數據與該研究的總體數據一致。在進入延長試驗的一線治療患者中,中位PFS長達35.1周。EU-ARCCS研究結果顯示,多吉美治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受多吉美治療的機會,同時進一步驗證了TARGET研究的療效及安全性結果。

    3. 多吉美治療晚期RCC的中國用藥經驗(IIT)

    IIT研究旨在評價多吉美治療中國轉移性RCC(mRCC)患者的療效和安全性。結果顯示,中國mRCC患者服用多吉美治療的疾病控制率達84.21%,與TARGET研究結果相似,中位PFS延長至41周,1年無進展生存率為42.7%,1年生存率高達93.2%,中位OS尚未達到,說明多吉美可延長OS。

    4. 其他研究

    多吉美治療mRCC劑量遞增Ⅱ期研究表明,劑量增至800 mg/d bid可被很好地耐受,疾病緩解率高達55%,中位PFS達8.43個月,提示在部分耐受良好的患者中可適當增加用藥劑量,從而提高緩解率。

    多吉美聯合干擾素(IFN)兩種方案治療mRCC的Ⅱ期研究(RAPSODY)表明,多吉美 400 mg Bid +小劑量IFN(3 MU每周皮下注射5次)的疾病緩解率達39%,且不良反應可接受,提示多吉美聯用IFN治療mRCC具有良好的前景。

    多吉美與舒尼替尼序貫使用研究(IGR)表明,先用多吉美再用舒尼替尼患者的平均持續治療時間(61周對49周)、持續治療患者比例(38% 對 19%)、PFS(51周對39周)和死亡率(32% 對 50%)均優于先用舒尼替尼治療者,說明先用多吉美的臨床益處更大。

 

    1. 分子靶向治療(Molecule Targeted Therapy, MTT)

    細胞轉導信號異常與肝細胞癌(HCC)發病機制密切相關。HCC的潛在治療靶點包括Raf/MEK/ERK路徑的組成部分、表皮生長因子(EGF)及受體(EGFR)、VEGF及受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。目前常用的MTT藥物包括:①抗EGFR藥物,如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗;②抗血管生成藥物,如貝伐單抗等;③多靶點抑制劑,如VEGFR、PDGFR和Raf等多激酶抑制劑多吉美。

    2. SHARP研究

    美國Abou-Alfa等進行的多吉美治療HCC的Ⅱ期臨床試驗(10874)結果顯示,多吉美400 mg bid的疾病控制率為41.6%,至疾病進展時間(TTP)為5.5個月,OS為9.2個月。該研究表明,多吉美具有良好的抗腫瘤活性和耐受性,而且在Child-Pugh肝功能評分A級和B級患者中的安全性相似。為了進一步明確多吉美治療HCC的療效和安全性,研究者進行了SHARP研究。

    SHARP研究是一項國際多中心、安慰劑對照、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗。入選患者至少有1個可測量病灶、無系統治療史、ECOG PS 0~2分、Child-Pugh肝功能評分A級、病理檢查確診為晚期HCC。602例患者被隨機分為多吉美400 mg bid治療組(n=299)和安慰劑組(n=303)。結果顯示,多吉美組與安慰劑組患者的中位OS分別為10.7個月及7.9個月(P=0.00058)。與安慰劑組相比,多吉美組患者至疾病進展時間(TTP)顯著延長(5.5個月對2.8個月,P=0.000007),疾病控制率(73.3%對67.7%)及治療4個月時的無疾病進展率更高(62%對42%)。兩組嚴重不良反應發生率相似(52%對54%),最常見的3~4級不良反應為腹瀉、手足皮膚反應、疲乏和出血等。

    總之,與安慰劑相比,多吉美可使晚期HCC患者的中位OS顯著延長44%和TTP顯著延長73%,其不良反應易于控制,耐受性良好。

    3. HCC系統化治療模式

    目前對于HCC主張采用多元化的治療方式,包括肝臟部分切除術、肝移植、放射治療、局部消融以及肝動脈化療栓塞(TACE)等。從目前的循證醫學證據看,多種手術聯合非手術療法可使更多晚期HCC患者的病情得到有效控制。

    此外,射頻消融療法已越來越多地用于治療HCC。

 

    2007年臨床腫瘤學研究的6大重要進展包括:①多吉美改善HCC患者生存時間,②腎癌治療又添新靶向藥物,③磁共振成像(MRI)用于乳腺癌高危人群篩查,④經皮介入治療(PCI)有效降低肺癌腦轉移危險,⑤人乳頭瘤病毒(HPV)感染與頭頸部腫瘤相關,⑥乳腺癌發病率降低與激素替代療法(HRT)應用減少相關。

    在近來的研究進展中,分子靶向治療吸引了眾多研究者的目光,因為該療法更具特異性,同時也更好地實現了個體化治療。除多吉美已被循證醫學證據證實可用于臨床RCC和HCC的治療外,其他新型靶向治療藥物也在不斷涌現,如舒尼替尼、貝伐單抗、temsirolimus等。目前靶向治療藥物的臨床應用越來越廣泛,從RCC、HCC,到非小細胞肺癌、胃腸間質瘤,應用前景十分廣闊。在分子靶向治療不斷呈現良好療效的同時,其導致的不良反應也應受到臨床醫師的關注。分子靶向藥物的主要不良反應包括皮膚毒性、消化道癥狀、心血管毒性等,雖然多數為輕到中度,但隨著臨床使用的增加,這些不良事件也越來越多見。因此,開發既可增加療效又可最大限度減少不良反應的治療策略是未來的研究方向,如靶向藥物與外科手術和(或)TACE聯用,或者開發一種能夠關閉癌癥“引擎”的“聰明”藥物。