為了提高我國腫瘤臨床治療水平,推動我國腫瘤事業(yè)的發(fā)展,拜耳先靈醫(yī)藥于2008年3月15日在春光如畫的昆明市舉辦了“2008年拜耳先靈腫瘤高峰論壇”。我國腫瘤內(nèi)科、泌尿外科、肝膽外科以及介入科知名專家齊聚一堂,共赴國內(nèi)腫瘤界的這一盛會。來自全國各地的數(shù)百位腫瘤領(lǐng)域醫(yī)生聆聽并參與探討了此次盛會的熱點問題。

 

    會議當天上午召開了全體大會,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院孫燕院士和廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授分別做了“2007年腫瘤治療重要進展回顧”和“循證醫(yī)學新進展”的專題報告。此外,澳大利亞墨爾本大學Austin醫(yī)院Jonathan Cebon教授做了題為“索拉非尼(多吉美)治療肝細胞癌(HCC)”的學術(shù)報告,新加坡國立大學陸嘉德教授則報告了“如何在SCI系列雜志上發(fā)表文章”。這些報告引起與會專家的廣泛關(guān)注。下午設(shè)立了腫瘤內(nèi)分泌科、泌尿外科、肝膽外科和介入科四個分會場,以便于各腫瘤領(lǐng)域?qū)＜摇⑨t(yī)師進一步討論學習。

    多吉美是近年來分子靶向藥物的代表之一,是第一個可同時抑制腫瘤增殖和腫瘤血管生成的多激酶抑制劑。2005年12月,美國FDA批準多吉美用于治療晚期腎細胞癌(RCC);2007年10月30日歐洲藥品評價局(EMEA)批準多吉美用于治療HCC,11月19日美國FDA批準多吉美用于治療不能切除的HCC。截至目前,多吉美已經(jīng)成功用于RCC、HCC等的治療。

 

    現(xiàn)擷取此次論壇中的主要內(nèi)容報道如下,希望能幫助腫瘤科醫(yī)師更好地了解腫瘤領(lǐng)域的科研及臨床動態(tài)。

 

    1. TARGET研究最終結(jié)果

    該研究是腎細胞癌(RCC)研究有史以來規(guī)模最大的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗。在2007年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了TARGET研究最終結(jié)果:與安慰劑相比,多吉美可顯著延長晚期RCC患者的無進展生存期(PFS,24周對12周)和總生存期(OS,17.8個月對14.3個月,P=0.0287)。高水平血管表皮生長因子(VEGF)和低水平VEGF的RCC患者均可從索拉非尼治療中獲益。多吉美的疾病控制率高達84%,且患者對多吉美可以良好耐受。該研究奠定了多吉美作為晚期RCC治療首選藥物的基礎(chǔ)。

    2. ARCCS與EU-ARCCS研究

    ARCCS和EU-ARCCS分別為多吉美治療晚期RCC的北美和歐洲擴大臨床研究。ARCCS研究中的患者具有更廣泛的代表性,是臨床實踐中更“真實”的患者。結(jié)果顯示,多吉美的疾病控制率達到84%,一線或二線及以上治療患者均可獲得顯著的臨床益處,疾病控制率分別為84%和83%。亞組分析表明,多吉美在非透明細胞癌(腎乳頭狀瘤及嫌色細胞瘤)、腦轉(zhuǎn)移、既往接受過貝伐單抗等患者中仍然有效,安全性與療效數(shù)據(jù)與該研究的總體數(shù)據(jù)一致。在進入延長試驗的一線治療患者中,中位PFS長達35.1周。EU-ARCCS研究結(jié)果顯示,多吉美治療的疾病控制率為72.8%,中位PFS為6.8個月。該研究為歐洲更大范圍的RCC患者提供了接受多吉美治療的機會,同時進一步驗證了TARGET研究的療效及安全性結(jié)果。

    3. 多吉美治療晚期RCC的中國用藥經(jīng)驗(IIT)

    IIT研究旨在評價多吉美治療中國轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC)患者的療效和安全性。結(jié)果顯示,中國mRCC患者服用多吉美治療的疾病控制率達84.21%,與TARGET研究結(jié)果相似,中位PFS延長至41周,1年無進展生存率為42.7%,1年生存率高達93.2%,中位OS尚未達到,說明多吉美可延長OS。

    4. 其他研究

    多吉美治療mRCC劑量遞增Ⅱ期研究表明,劑量增至800 mg/d bid可被很好地耐受,疾病緩解率高達55%,中位PFS達8.43個月,提示在部分耐受良好的患者中可適當增加用藥劑量,從而提高緩解率。

    多吉美聯(lián)合干擾素(IFN)兩種方案治療mRCC的Ⅱ期研究(RAPSODY)表明,多吉美 400 mg Bid +小劑量IFN(3 MU每周皮下注射5次)的疾病緩解率達39%,且不良反應(yīng)可接受,提示多吉美聯(lián)用IFN治療mRCC具有良好的前景。

    多吉美與舒尼替尼序貫使用研究(IGR)表明,先用多吉美再用舒尼替尼患者的平均持續(xù)治療時間(61周對49周)、持續(xù)治療患者比例(38% 對 19%)、PFS(51周對39周)和死亡率(32% 對 50%)均優(yōu)于先用舒尼替尼治療者,說明先用多吉美的臨床益處更大。

 

    1. 分子靶向治療(Molecule Targeted Therapy, MTT)

    細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)信號異常與肝細胞癌(HCC)發(fā)病機制密切相關(guān)。HCC的潛在治療靶點包括Raf/MEK/ERK路徑的組成部分、表皮生長因子(EGF)及受體(EGFR)、VEGF及受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。目前常用的MTT藥物包括:①抗EGFR藥物,如吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔單抗;②抗血管生成藥物,如貝伐單抗等;③多靶點抑制劑,如VEGFR、PDGFR和Raf等多激酶抑制劑多吉美。

    2. SHARP研究

    美國Abou-Alfa等進行的多吉美治療HCC的Ⅱ期臨床試驗(10874)結(jié)果顯示,多吉美400 mg bid的疾病控制率為41.6%,至疾病進展時間(TTP)為5.5個月,OS為9.2個月。該研究表明,多吉美具有良好的抗腫瘤活性和耐受性,而且在Child-Pugh肝功能評分A級和B級患者中的安全性相似。為了進一步明確多吉美治療HCC的療效和安全性,研究者進行了SHARP研究。

    SHARP研究是一項國際多中心、安慰劑對照、隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗。入選患者至少有1個可測量病灶、無系統(tǒng)治療史、ECOG PS 0~2分、Child-Pugh肝功能評分A級、病理檢查確診為晚期HCC。602例患者被隨機分為多吉美400 mg bid治療組(n=299)和安慰劑組(n=303)。結(jié)果顯示,多吉美組與安慰劑組患者的中位OS分別為10.7個月及7.9個月(P=0.00058)。與安慰劑組相比,多吉美組患者至疾病進展時間(TTP)顯著延長(5.5個月對2.8個月,P=0.000007),疾病控制率(73.3%對67.7%)及治療4個月時的無疾病進展率更高(62%對42%)。兩組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率相似(52%對54%),最常見的3~4級不良反應(yīng)為腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、疲乏和出血等。

    總之,與安慰劑相比,多吉美可使晚期HCC患者的中位OS顯著延長44%和TTP顯著延長73%,其不良反應(yīng)易于控制,耐受性良好。

    3. HCC系統(tǒng)化治療模式

    目前對于HCC主張采用多元化的治療方式,包括肝臟部分切除術(shù)、肝移植、放射治療、局部消融以及肝動脈化療栓塞(TACE)等。從目前的循證醫(yī)學證據(jù)看,多種手術(shù)聯(lián)合非手術(shù)療法可使更多晚期HCC患者的病情得到有效控制。

    此外,射頻消融療法已越來越多地用于治療HCC。

 

    2007年臨床腫瘤學研究的6大重要進展包括:①多吉美改善HCC患者生存時間,②腎癌治療又添新靶向藥物,③磁共振成像(MRI)用于乳腺癌高危人群篩查,④經(jīng)皮介入治療(PCI)有效降低肺癌腦轉(zhuǎn)移危險,⑤人乳頭瘤病毒(HPV)感染與頭頸部腫瘤相關(guān),⑥乳腺癌發(fā)病率降低與激素替代療法(HRT)應(yīng)用減少相關(guān)。

    在近來的研究進展中,分子靶向治療吸引了眾多研究者的目光,因為該療法更具特異性,同時也更好地實現(xiàn)了個體化治療。除多吉美已被循證醫(yī)學證據(jù)證實可用于臨床RCC和HCC的治療外,其他新型靶向治療藥物也在不斷涌現(xiàn),如舒尼替尼、貝伐單抗、temsirolimus等。目前靶向治療藥物的臨床應(yīng)用越來越廣泛,從RCC、HCC,到非小細胞肺癌、胃腸間質(zhì)瘤,應(yīng)用前景十分廣闊。在分子靶向治療不斷呈現(xiàn)良好療效的同時,其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也應(yīng)受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。分子靶向藥物的主要不良反應(yīng)包括皮膚毒性、消化道癥狀、心血管毒性等,雖然多數(shù)為輕到中度,但隨著臨床使用的增加,這些不良事件也越來越多見。因此,開發(fā)既可增加療效又可最大限度減少不良反應(yīng)的治療策略是未來的研究方向,如靶向藥物與外科手術(shù)和(或)TACE聯(lián)用,或者開發(fā)一種能夠關(guān)閉癌癥“引擎”的“聰明”藥物。