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暢沛-----中國上市的首個不含尼古丁的戒煙藥
- 來源： 百濟藥房藥訊 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-12-21 10:19:00
暢沛(酒石酸伐尼克蘭片)是輝瑞公司生產的首個不含尼古丁成分的戒煙藥，目前已被《美國煙草使用與依賴實踐指南》最新版推薦作為一線藥物用于戒煙治療。2008年12月，暢沛在中國上市，成為中國第一個戒煙處方藥。
吸煙成癮的原因
吸煙危害眾所周知,為什么很多人無法擺脫這一惡習?原因是煙草中的尼古丁使人成癮,導致吸煙者多種戒煙嘗試往往以失敗告終。
尼古丁成癮是一種慢性高復發性疾病。吸煙時,尼古丁在10秒鐘內即可到達大腦,與中樞神經系統的尼古丁乙酰膽堿受體(nAChR)結合,其中最主要及與尼古丁成癮直接相關的是中腦腹側被蓋區(VTA)的α4β2 nAChR。該過程導致多巴胺——一種使人產生被獎賞和滿足感的物質在伏隔核(nAcc)大量釋放。當患者不吸煙時,多巴胺水平降低,患者的滿足感消失,并產生心理和生理不適感,促使患者再次攝入尼古丁,形成惡性循環。
暢沛新型的作用機制
傳統的尼古丁替代療法所用產品(口香糖、噴鼻劑、透皮貼片等)試圖模擬尼古丁的作用機制,但因尼古丁釋放速率和峰值低于煙草,無法滿足吸煙者對于尼古丁的渴求,這時吸煙者如果繼續吸煙,仍能從煙草中獲得滿足感,因而療效并不徹底。
暢沛是一種α4β2 nAChR部分激動劑,它能與尼古丁競爭性結合于相同受體,但對該受體只有部分激動作用,引起減半的受體應答效應,從而使患者體內多巴胺維持于相對較低的水平,避免戒煙過程中因多巴胺水平過低而產生的吸煙渴求和戒斷癥狀。同時, 暢沛占據尼古丁結合位點,阻斷其作用,從而起到拮抗尼古丁的作用。即使患者同時吸煙,體內多巴胺水平也不可能達到原來高度,因而患者無法獲得同樣程度的滿足感,吸煙欲望下降。這就是伐尼克蘭的雙重作用(α4β2 nAChR部分激動劑和拮抗劑)機制(圖1)。
暢沛是一種α4β2 nAChR部分激動劑,它能與尼古丁競爭性結合于相同受體,但對該受體只有部分激動作用,引起減半的受體應答效應,從而使患者體內多巴胺維持于相對較低的水平,避免戒煙過程中因多巴胺水平過低而產生的吸煙渴求和戒斷癥狀。同時, 暢沛占據尼古丁結合位點,阻斷其作用,從而起到拮抗尼古丁的作用。即使患者同時吸煙,體內多巴胺水平也不可能達到原來高度,因而患者無法獲得同樣程度的滿足感,吸煙欲望下降。這就是伐尼克蘭的雙重作用(α4β2 nAChR部分激動劑和拮抗劑)機制(圖1)。
暢沛（伐尼克蘭）用于戒煙的優勢
明確的藥理作用
細胞水平離子內流試驗進一步證實了暢沛對α4β2 nAChR的雙重作用。大鼠nAcc中多巴胺轉換實驗表明,單獨給暢沛時多巴胺轉換率僅為單獨給尼古丁時的34%。更重要的是,當同時給予尼古丁和暢沛時,多巴胺轉換率與單獨給暢沛時幾乎完全一樣,表明暢沛阻斷了尼古丁的作用。大鼠nAcc中多巴胺釋放實驗也證實了上述結果。
極強的受體選擇性
暢沛對α4β2 nAChR有極強的選擇性,而對其他受體、通道、吸收位點、次級信使分子等的親合力均極低。
明確的藥理作用
細胞水平離子內流試驗進一步證實了暢沛對α4β2 nAChR的雙重作用。大鼠nAcc中多巴胺轉換實驗表明,單獨給暢沛時多巴胺轉換率僅為單獨給尼古丁時的34%。更重要的是,當同時給予尼古丁和暢沛時,多巴胺轉換率與單獨給暢沛時幾乎完全一樣,表明暢沛阻斷了尼古丁的作用。大鼠nAcc中多巴胺釋放實驗也證實了上述結果。
極強的受體選擇性
暢沛對α4β2 nAChR有極強的選擇性,而對其他受體、通道、吸收位點、次級信使分子等的親合力均極低。
伐尼克蘭療效及安全性臨床研究回顧
有效的戒煙治療包括藥物治療和行為治療。選擇安全有效的藥物是成功戒煙的關鍵。
Ⅲ期臨床研究顯示:暢沛的戒煙療效優于安非他酮和安慰劑
2006年,《美國醫學會雜志》(JAMA)發表的兩項方案相同、平行、隨機對照研究對比了暢沛與安非他酮緩釋劑和安慰劑的戒煙療效。
在12周雙盲治療階段,患者分別服用暢沛1 mg每日兩次、安非他酮緩釋劑150 mg每日兩次和安慰劑。治療結束后繼續隨訪40周。首要和次要研究終點分別是9~12周和9~52周的持續戒斷率(CAR,定義為每次隨訪時患者自行報告并經呼出氣一氧化碳檢測證實不吸煙的患者比例)。
兩項研究結果相似,患者9~12周CAR有顯著組間差異[第一項研究:伐尼克蘭組(n=349)44%、安非他酮組(n=329)30%、安慰劑組(n=344)17%;第二項研究:伐尼克蘭組(n=343)44%、安非他酮組(n=340)30%、安慰劑組(n=340)18%]。
研究顯示暢沛副作用比較輕微,主要為可致惡心、失眠、異常夢境、便秘、腹脹、嘔吐等。
問卷報告提示:暢沛能降低患者的吸煙渴求
上述研究同時調查了暢沛對患者吸煙渴求的影響。患者填報的兩份問卷[明尼蘇達尼古丁戒斷癥狀評分(MNWS)和吸煙渴求的簡單問卷(QSU-Brief)]均顯示,與安慰劑相比,暢沛可降低患者的吸煙渴求。
延長期研究表明:暢沛的戒煙效果有一定持久性
為研究服用伐尼克蘭患者的戒斷狀態能否維持,研究者為經12周伐尼克蘭治療后成功戒煙的患者繼續提供12周伐尼克蘭或安慰劑治療,觀察13~24周及13~52周的CAR。
結果表明,在13~24周,伐尼克蘭組患者CAR顯著高于安慰劑組(70.5%對49.6%,P<0.001);在13~52周,這一優勢仍存在(43.6%對36.9%,P=0.02)。
亞洲研究證實:暢沛持續戒斷率優于安慰劑
在日本19個中心進行的雙盲、安慰劑對照、隨機、平行研究評估了不同劑量(0.25 mg,bid;0.5 mg,bid;1 mg,bid)伐尼克蘭治療12周的療效,以治療最后4周CAR為主要療效指標。結果提示伐尼克蘭的CAR顯著優于安慰劑(3種劑量伐尼克蘭的CAR分別為54.7%、55.5%、65.4%,安慰劑為39.5%)。
臺灣和韓國的研究設計與日本研究基本一致,患者服用伐尼克蘭1 mg每日2次或安慰劑治療12周,第9~12周的CAR(59.5%對32.3%)也顯示了伐尼克蘭的治療優勢。
有效的戒煙治療包括藥物治療和行為治療。選擇安全有效的藥物是成功戒煙的關鍵。
Ⅲ期臨床研究顯示:暢沛的戒煙療效優于安非他酮和安慰劑
2006年,《美國醫學會雜志》(JAMA)發表的兩項方案相同、平行、隨機對照研究對比了暢沛與安非他酮緩釋劑和安慰劑的戒煙療效。
在12周雙盲治療階段,患者分別服用暢沛1 mg每日兩次、安非他酮緩釋劑150 mg每日兩次和安慰劑。治療結束后繼續隨訪40周。首要和次要研究終點分別是9~12周和9~52周的持續戒斷率(CAR,定義為每次隨訪時患者自行報告并經呼出氣一氧化碳檢測證實不吸煙的患者比例)。
兩項研究結果相似,患者9~12周CAR有顯著組間差異[第一項研究:伐尼克蘭組(n=349)44%、安非他酮組(n=329)30%、安慰劑組(n=344)17%;第二項研究:伐尼克蘭組(n=343)44%、安非他酮組(n=340)30%、安慰劑組(n=340)18%]。
研究顯示暢沛副作用比較輕微,主要為可致惡心、失眠、異常夢境、便秘、腹脹、嘔吐等。
問卷報告提示:暢沛能降低患者的吸煙渴求
上述研究同時調查了暢沛對患者吸煙渴求的影響。患者填報的兩份問卷[明尼蘇達尼古丁戒斷癥狀評分(MNWS)和吸煙渴求的簡單問卷(QSU-Brief)]均顯示,與安慰劑相比,暢沛可降低患者的吸煙渴求。
延長期研究表明:暢沛的戒煙效果有一定持久性
為研究服用伐尼克蘭患者的戒斷狀態能否維持,研究者為經12周伐尼克蘭治療后成功戒煙的患者繼續提供12周伐尼克蘭或安慰劑治療,觀察13~24周及13~52周的CAR。
結果表明,在13~24周,伐尼克蘭組患者CAR顯著高于安慰劑組(70.5%對49.6%,P<0.001);在13~52周,這一優勢仍存在(43.6%對36.9%,P=0.02)。
亞洲研究證實:暢沛持續戒斷率優于安慰劑
在日本19個中心進行的雙盲、安慰劑對照、隨機、平行研究評估了不同劑量(0.25 mg,bid;0.5 mg,bid;1 mg,bid)伐尼克蘭治療12周的療效,以治療最后4周CAR為主要療效指標。結果提示伐尼克蘭的CAR顯著優于安慰劑(3種劑量伐尼克蘭的CAR分別為54.7%、55.5%、65.4%,安慰劑為39.5%)。
臺灣和韓國的研究設計與日本研究基本一致,患者服用伐尼克蘭1 mg每日2次或安慰劑治療12周,第9~12周的CAR(59.5%對32.3%)也顯示了伐尼克蘭的治療優勢。
暢沛說明書資料(簡要)
【藥品名稱】通用名稱：酒石酸伐尼克蘭片
商品名稱：暢沛（Champix）
英文名稱：Varenicline Tartrate Tables
漢語拼音：Jiushisuan Fanikelan Pian
【成份】
暢沛主要成份為酒石酸伐尼克蘭。
暢沛主要成份為酒石酸伐尼克蘭。
【適應癥】
暢沛適用于成人戒煙。
【規格】
0.5mg，1.0mg
暢沛適用于成人戒煙。
【規格】
0.5mg，1.0mg
【用法用量】
暢沛用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg；
第1-3日： 0.5mg，每日1次（白色片）
第4-7日： 0.5mg，每日2次（白色片）
第8日-治療結束： 1mg，每日2次（淡藍色片）
患者應設定戒煙日期并在此日期前1-2周開始服用暢沛。
對無法耐受暢沛不良反應的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。
暢沛應用水整片吞服，餐前餐后均可服用。
患者應服用暢沛治療12周。
對于經12周治療戒煙成功的患者，可考慮續加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg（見【藥理毒理】）。
對于初始治療未成功或治療后復吸的患者，目前尚無后續12周療程的療效資料。
由于在戒煙療程結束的最初階段，患者的復吸風險較高。對于該類患者，可考慮在戒煙療程結束時，逐漸減量至停藥（見【注意事項】）。
在他人的建議和支持下，有戒煙意愿的患者，戒煙治療更易成功。
腎功能損傷患者
輕（估測肌酐清除率＞50ml/min且≤80ml/min）至中度（估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min）腎功能能損傷患者，不需調整劑量。
中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。
重度腎功能損傷患者（估測肌酐清除率＜30ml/min），推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。暢沛對于終末期腎病患者的臨床經驗優先，因此不推薦在該人群中應用暢沛（見【藥代動力學】）。
肝功能損傷患者
肝功能損傷患者不需調整劑量（見【藥代動力學】）。
老年患者
老年患者不需調整劑量（見【藥代動力學】）。因老年患者更易發生腎功能減退，處方醫生應考慮老年患者的腎功能狀況。
兒童患者
由于暢沛在兒童或18歲以下青少年人群中的安全性及有效性數據有限，不推薦暢沛應用于該人群（見【藥代動力學】）。
暢沛用于口服。首先按如下方法進行1周的劑量遞增，之后推薦劑量為每日2次，每次1mg；
第1-3日： 0.5mg，每日1次（白色片）
第4-7日： 0.5mg，每日2次（白色片）
第8日-治療結束： 1mg，每日2次（淡藍色片）
患者應設定戒煙日期并在此日期前1-2周開始服用暢沛。
對無法耐受暢沛不良反應的患者，可暫時或長期將劑量降至每日2次，每次0.5mg。
暢沛應用水整片吞服，餐前餐后均可服用。
患者應服用暢沛治療12周。
對于經12周治療戒煙成功的患者，可考慮續加一個12周療程，劑量仍為每日2次，每次1mg（見【藥理毒理】）。
對于初始治療未成功或治療后復吸的患者，目前尚無后續12周療程的療效資料。
由于在戒煙療程結束的最初階段，患者的復吸風險較高。對于該類患者，可考慮在戒煙療程結束時，逐漸減量至停藥（見【注意事項】）。
在他人的建議和支持下，有戒煙意愿的患者，戒煙治療更易成功。
腎功能損傷患者
輕（估測肌酐清除率＞50ml/min且≤80ml/min）至中度（估測肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min）腎功能能損傷患者，不需調整劑量。
中度腎功能損傷且無法耐受不良事件的患者，可將劑量降至每日1次，每次1mg。
重度腎功能損傷患者（估測肌酐清除率＜30ml/min），推薦劑量為每日1次，每次1mg。給藥劑量應從每日1次，每次0.5mg開始，3天后增加至每日1次，每次1mg。暢沛對于終末期腎病患者的臨床經驗優先，因此不推薦在該人群中應用暢沛（見【藥代動力學】）。
肝功能損傷患者
肝功能損傷患者不需調整劑量（見【藥代動力學】）。
老年患者
老年患者不需調整劑量（見【藥代動力學】）。因老年患者更易發生腎功能減退，處方醫生應考慮老年患者的腎功能狀況。
兒童患者
由于暢沛在兒童或18歲以下青少年人群中的安全性及有效性數據有限，不推薦暢沛應用于該人群（見【藥代動力學】）。
【貯藏】
密封，30℃以下保存。
【包裝】
戒煙啟動裝（鋁塑包裝） 0.5mg*11片和1mg*14片/盒
戒煙維持裝（鋁塑包裝） 0.5mg*28片/盒 1mg*28片/盒 1mg*56片/盒
【有效期】
24個月
【執行標準】
JX20070067
【批準文號】
進口藥品注冊證號：
密封，30℃以下保存。
【包裝】
戒煙啟動裝（鋁塑包裝） 0.5mg*11片和1mg*14片/盒
戒煙維持裝（鋁塑包裝） 0.5mg*28片/盒 1mg*28片/盒 1mg*56片/盒
【有效期】
24個月
【執行標準】
JX20070067
【批準文號】
進口藥品注冊證號：
0.5mg*11片和1mg*14片： H20080417
0.5mg*28片/盒： H20080415
1mg*28片/盒，1mg*56片/盒：H20080416
【生產企業】
暢沛的公司名稱：輝瑞制藥有限公司
暢沛的生產企業：Heinrich Mack Nachf.GmBH&Co.Kg
0.5mg*28片/盒： H20080415
1mg*28片/盒，1mg*56片/盒：H20080416
【生產企業】
暢沛的公司名稱：輝瑞制藥有限公司
暢沛的生產企業：Heinrich Mack Nachf.GmBH&Co.Kg
TAG：伐尼克蘭 暢沛 Varenicline Tartrate
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