前列腺癌是全球男性第2大常見的腫瘤類型，大約有1/9的男性在其一生中會(huì)被診斷為前列腺癌，2018年全球大約有130萬例新確診患者。美國(guó)2019年預(yù)計(jì)將會(huì)有17.465萬例患者被確診為前列腺癌。在中國(guó)，前列腺癌是男性最常見的泌尿生殖系統(tǒng)癌癥，發(fā)病率大約為9.8/10萬人。

前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤，雄激素可以刺激前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展，因此內(nèi)分泌治療是根治手術(shù)、放射治療、化療之外前列腺癌臨床上比較主流的治療方案，包括：1）雄激素剝奪，比如切除雙側(cè)睪丸（手術(shù)去勢(shì)）、注射戈舍瑞林等（藥物去勢(shì)），阻斷睪丸來源的雄激素；2）阻止雄激素受體激活，比如口服阿帕魯胺、恩雜魯胺等雄激素受體拮抗劑；3）抑制雄激素合成，比如口服阿比特龍。

阿比特龍（強(qiáng)生）和恩雜魯胺（輝瑞/Astellas）也是當(dāng)前全球最暢銷的口服前列腺癌藥物。財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2019上半年，阿比特龍全球銷售額為13.77億美元，同比下降21.5%；而輝瑞負(fù)責(zé)的恩雜魯胺美國(guó)市場(chǎng)銷售額達(dá)到3.69億美元，增長(zhǎng)12%。

阿比特龍結(jié)構(gòu)式

阿比特龍是一種細(xì)胞色素P450羥化酶（CYP17A1）抑制劑，通過抑制雄激素的合成來干擾整個(gè)雄激素受體信號(hào)通路。在面臨阿比特龍仿制藥上市沖擊的情況下，強(qiáng)生提前布局在2013年花費(fèi)10億美元（6.5億美元首付款+3.5億美元里程金）收購Argon公司獲得了阿帕魯胺（ARN-509）。

阿帕魯胺屬于第二代高選擇性雄激素受體拮抗劑，與雄激素受體的親和力是第一代雄激素受體拮抗劑的5倍以上。一項(xiàng)涉及1207例非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者的Ⅲ期研究證明阿帕魯胺較安慰劑能顯著延長(zhǎng)患者的無轉(zhuǎn)移生存期（40.5 vs 16.2個(gè)月）。2018/2/14，阿帕魯胺獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性（前列腺癌細(xì)胞未擴(kuò)散）去勢(shì)抵抗（激素治療后疾病仍進(jìn)展）的前列腺癌。

9月6日，阿帕魯胺正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物。由于阿比特龍只是用于治療轉(zhuǎn)移性的去勢(shì)抵抗前列腺癌，而且恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥在國(guó)內(nèi)相繼上市，阿帕魯胺將為強(qiáng)生的前列腺癌業(yè)務(wù)提供新動(dòng)力。

阿帕魯胺是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌的藥物，也是首個(gè)憑借無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）的臨床終點(diǎn)獲批上市的腫瘤新藥。不過2019年7月30日，拜耳的Nubeqa（darolutamide）也贏得了FDA的批準(zhǔn)，同樣用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。

darolutamide結(jié)構(gòu)式

Darolutamide是由拜耳/Orion公司共同開發(fā)的一種非甾體雄激素受體抑制劑，該藥具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能夠和雄激素受體以高親和力結(jié)合，從而抑制受體功能和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。III期ARAMIS研究顯示，1509例正在接受雄激素剝奪療法（ADT）的nmCRPC患者接受darolutamide治療，較安慰劑能顯著改善患者無轉(zhuǎn)移生存期（40.4 vs 18.4月）。

大約10%-20%的晚期前列腺癌患者會(huì)在5內(nèi)內(nèi)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗前列腺癌，并且有84%發(fā)生轉(zhuǎn)移。沒有轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗前列腺癌患者，大約有33%會(huì)在3年內(nèi)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌。盡管新療法仍在開發(fā)和涌現(xiàn)，但是mCRPC的5年生存率仍然很低。

除了雄激素受體拮抗劑，PD-1、PARP等靶點(diǎn)也是前列腺癌的開發(fā)熱門陣地。今年2月9日，默沙東宣布啟動(dòng)最大規(guī)模的PD-1/PD-L1前列腺癌臨床研究，今年8月7日，默沙東/阿斯利康宣布奧拉帕利的PROfound研究成為PARP抑制劑類藥物在轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌患者中取得成功的首個(gè)III期研究，奧拉帕利相比恩雜魯胺或阿比特龍，可以使BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變的一個(gè)亞型）患者的放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）得到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的顯著改善。期待這些新興靶點(diǎn)能夠給前列腺癌的臨床治療帶來新的突破。

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