乙肝新藥 TAF”替諾福韋艾拉酚胺“-三期華人研究

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　　丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）是得到最新版歐洲肝臟研究學會（EASL）指南[1]和美國肝病研究學會（AASLD）指南[2]推薦的初治慢性乙型肝炎（簡稱慢乙肝）的一線用藥。TAF對比富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的2項全球III期、隨機雙盲、非劣效性研究（108研究[3]和110研究[4]）顯示，TAF與TDF的抗病毒作用相似，但腎臟和骨骼安全性更好。在第27屆亞太肝病研究學會年會上，來自中國香港大學的司徒偉基（Wai Kay Seto）博士報告了這兩項研究中納入的境外華人患者的亞組分析結果[5]。

　　研究背景

　　司徒博士表示，第一代替諾福韋TDF能夠有效控制HBV病毒載量，但長期應用是對骨骼和腎臟有一定副作用。TAF為第二代替諾福韋，安全性更好。這項研究旨在了解在全球試驗納入的境外華人患者亞組中TAF的療效和安全性。

　　研究主要結果

　　療效

　　之前報告的TAF全球研究結果顯示，TAF和TDF治療96周，HBeAg陽性患者的病毒學應答率分別為73%和75%，HBeAg陰性患者的病毒學應答率分別為90%和91%。

　　全球試驗共隨機化分組并治療了1298例患者（HBeAg陽性陰性），其中471例為華人（36%），包括156例HBeAg陰性患者（TAF組97例，TDF組59例）和315例HBeAg陽性患者（TAF組207例，TDF組108例）。TAF組和TDF組的患者基線特征基本相似。治療48周和96周的療效如圖1、圖2。可見，無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性，TAF和TDF在華人慢乙肝患者中的抗病毒療效相似，并且在數值上高于整體隊列。

　　同時，整體隊列中TAF組治療96周的血清ALT復常率顯著高于TDF組（圖3），華人亞組的結果與整體隊列相似，TAF組與TDF組的ALT復常率在HBeAg陰性患者中分別為49%和41%，在HBeAg陽性患者中分別為57%和43%。

　　同樣與整體隊列情況相似，TAF組的HBeAg血清學轉化率高于TDF組。

　　安全anquan性

　　TAF在華人中的骨骼和腎臟安全性結果也與全球試驗結果一致。司徒博士總結道：服用TDF治療的患者身體不同部位骨骼的骨密度和腎功能指標都可見輕度惡化，但服用TAF治療的患者，這些指標則比較平穩（圖4、圖5）。治療96周時TAF組骨密度下降更少、eGFRCG下降≥25%的患者比例更少（6% vs. 16%）。這充分說明了TAF具有更好的骨骼和腎臟安全性。

　　研究意義和總結

　司徒博士指出，包括中國在內，全球乙肝患者人群面臨著老齡化，患者平均年齡升高，這意味著患者合并其他疾病，如高血壓、糖尿病等的機會增加。這些合并疾病增加了患者出現骨病或腎功能不全的風險。如本屆APASL年會上日本學者報告的一項納入了43316例成人慢乙肝患者真實世界研究[6]顯示，2011年至2016年，患者的平均年齡從61.3±13.1歲增加到了64.2±13.2歲（P＜0.0001），65歲以上人群患者比例從43.1%增加到66.0%（P＜0.0001）。2016年，日本慢乙肝患者中21.8%合并心血管疾病、36.7%合并高血壓、11.8%合并糖尿病、18.2%合并腎功能不全、4.0%合并慢性腎病、8.6%合并骨質疏松/骨性關節炎/維生素D缺乏、4.5%有脆性骨折。

　　由于當前應用的抗乙肝藥物的用藥時間相對較長，我們需要更加重視用藥安全問題。TAF在骨骼和腎臟安全性方面的優勢明顯，因此如果患者有相關疾病或風險，從更好的長遠安全性考慮，選擇TAF會更為合適。

　　參考文獻

　　1. European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol （2017）， http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

　　2. Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

　　3. Brunetto M, Lim YS, Gane Ed, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide （TAF） to Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B （CHB）： Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. PS042

　　4. Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide （TAF） to Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in Patients with HBeAg-positive, Chronic Hepatitis B （CHB）： Efficacy and Safety Results at Week 96. EASL2017. FRI-153

　　5. Seto WK, Scott F, Hou JL, et al. Tenofovir Alafenamide （TAF） Compared with Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in Patients with Chronic HBV: Week 96 Efficacy and Safety Results in Chinese Patients enrolled in 2 Overseas Phase 3 Studies. APASL2018. O-HBV-08

　　6. Wong G, Kurosaki M, Zur R, et al. Increasing age and comorbidities in 43,316 adult patients with chronic hepatitis B （CHB） from 2011 to 2016 in Japan: results of a real-world analysis. APASL2018. O-HBV-36

　　來源：《國際肝病》編輯部

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