解讀近年乙肝病毒及新型療法的研究進展

　　目前，我國已經成為世界上為乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社會成本的國家。有數據顯示，全球3.5億乙肝病毒攜帶者中有近1億中國人，全球每年大約70萬病毒性肝炎相關死亡人群中我國占近半。近年來，科學家們在乙肝病毒及新型療法開發領域進行了大量研究，本文中，小編對近年來相關研究成果進行整理，分享給大家！

 

　　【1】乙肝新突破：450年前死亡的男孩體內存在乙肝治療的重要線索

 

　　在一項最新的研究中，研究人員發現了治療乙肝的新線索。線索來自與一名死于450年前的意大利男孩，對男孩的研究表明乙肝病毒感染已經傷害人類幾個世紀之久。

 

　　這個孩子在16世紀就死了，之前的醫學判斷證明該男孩死于天花，但是一項新的分析表明男孩的死因并非天花，而是乙肝。研究人員通過對男孩的骨骼和皮膚的DNA樣本進行研究之后，進一步得出結論，奪走男孩生命的實際上是乙型肝炎。

 

　　乙型肝炎是一種嚴重的肝臟感染。加拿大安大略省哈密爾頓的麥克馬斯特古DNA中心的進化遺傳學家在接受采訪時表示：“這些數據強調了分子方法的重要性，以幫助確定過去主要病原體的存在，這可以使我們能夠更好地限制他們可能感染人類的時間。”

 

　　雖然現代醫學飛速發展，但是乙肝仍然是一個殺手。據估計，有3.5億人有這種病毒，而世界上三分之一的人口在某一點受到了感染。這些數字表明研究古代病毒的重要性

 

　　【2】Nat Microbiol：重磅！科學家有望開發出徹底治愈乙肝的新療法

 

　　doi：10.1038/nmicrobiol.2017.98

 

　　日前，一項發表在國際雜志Nature Microbiology上的研究報告中，來自約克大學等機構的研究人員通過研究闡明了乙肝病毒的工作機制，或為后期研究人員開發治療乙肝的新型療法提供新的希望。

 

　　如今乙肝是引發全球人群出現肝癌的主要原因，文章中，研究人員乙肝病毒的遺傳物質中鑒別出了特殊的“匯編代碼（assembly code）”，這種代碼能夠幫助病毒產生防護罩，從而為產生更多感染性的病毒顆粒提供基礎；研究者指出，RNA所產生的信號能夠幫助病毒蛋白克服“工程學的問題”，從而幫助組裝病毒蛋白使其成為特殊的幾何學模式。Reidun Twarock教授說道，這有點像自行車上的鏈條，如果我們無法將鏈條裝在鏈齒上，其就會變得混亂而失去功能，一旦能夠進行正確組裝，鏈條結構就會將腳踏板同車輪連接起來，從而更好地發揮作用。

 

　　【3】eLife：特殊的“病毒裂解”分子有望抵御乙肝病毒感染

 

　　doi：10.7554/eLife.31473

 

　　近日，一項刊登在國際雜志eLife上的研究報告中，來自印第安納大學的研究人員通過研究在開發抵御乙肝病毒的新藥領域取得重大突破。乙肝病毒會引發肝功能衰竭和肝癌，據估計，全球目前大約有20億人終生攜帶乙肝病毒，其中2.5億人（包括200萬美國人）會發生慢性感染，盡管目前有能夠預防感染的乙肝疫苗，但并無治療乙肝的疫苗。

 

　　文章中，研究者揭示了當綁定實驗性藥物后乙肝病毒的結構所發生的改變，這種實驗性藥物是當前臨床試驗中研究者所使用的抗病毒藥物中的一種。研究者Adam Zlotnick教授表示，我們研究發現，相同的藥物能在多個方面攻擊乙肝病毒，不僅能抑制病毒復制，還能殺滅多個病毒拷貝；如果我們聰明的話，就能利用藥物同時在多個方面發作用。

 

　　病毒能夠通過攔截宿主的細胞“機器”來復制再生出更多病毒顆粒，大部分的病毒都能夠保護其病毒衣殼中的遺傳物質（DNA或RNA）。在長達20年的研究中，研究者Zlotnick的實驗室通過研究病毒的物理學特性來阻斷病毒感染，同時研究者還重點對病毒衣殼的形成機制進行了深入研究。Zlotnick說道，我們發現了一類稱之為核心蛋白變構調節劑（CpAMs）的分子，其能夠干擾病毒衣殼蛋白的組裝。

 

　　【4】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御！

 

　　doi：10.1038/nature17170

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細胞。慢性HBV感染能夠導致諸如肝硬化和肝癌之類的嚴重健康問題。根據世界衛生組織（WHO）的統計，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，每年殺死將近80萬人。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結束后，這種病毒通常卷土重來。

 

　　在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學、法國里昂大學和美國吉利德科技公司的研究人員發現我們的細胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項研究代表著我們對HBV的理解取得重要進展，并且提示著新的開發創新性治療試劑方法。相關研究結果于2016年3月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

 

　　病毒X蛋白破壞一種保護性宿主蛋白

 

　　我們的細胞產生大量的防御蛋白保護我們免受病毒感染。這些所謂的“限制因子”是抵抗病毒感染的第一道防線，組成先天性免疫反應的一個重要組分部分。然而，對我們的細胞如何自我抵抗HBV以及哪些限制因子參與其中（如果有的話），人們知之甚少。

 

　　【5】Nat Commun：體外細胞培養系統促進慢性乙肝藥物的研發

 

　　doi：10.1038/s41467-017-00200-8

 

　　最近，來自普林斯頓大學分子生物學系的研究者們成功地建立了HBV慢性感染的細胞培養模型，這將為HBV感染相關的研究提供有力的工具。相關文章發表在最近一期的《Nature communications》雜志上。這一工具的問世將促進HBV病毒學的研究以及加快臨床上抗病毒藥物的開發進程。

 

　　HBV是一類引發異性肝炎的病毒，目前世界上有超過2.5億人感染HBV，嚴重者可引起肝功能紊亂以及肝癌等。HBV能夠通過與肝臟細胞細胞表面特異性表達的一類叫做NTCP的多肽結合而造成感染。一旦進入細胞內部，HBV將破壞宿主的細胞機能，并將病毒的遺傳物質整合形成相對穩定的迷你染色體。這一機制使得病毒能夠建立長期的感染，并最終導致肝纖維化、肝硬化以及肝癌。根據WHO的報告，每年有60萬人會受到HBV的感染。

 

　　到目前為止，研究者們仍未能開發出徹底治愈HBV感染的藥物，這一方面是由于他們難以在實驗室條件下建立長期的感染模型。由于肝臟細胞在分離狀態下僅僅能夠維持幾天的活性，因此僅能夠對HBV的急性感染進行研究。

 

　　【6】日本科學家發現 PUF60能調控乙肝病毒RNA表達

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）是具有部分雙鏈松弛環狀DNA基因組的包膜病毒。全球約有2.4億人長期感染HBV。據估計，每年有100萬人死于與HBV相關的嚴重肝臟疾病，如肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。核苷類似物和干擾素是目前治療HBV感染者的主要藥物，但是當病毒基因處于共價閉合環狀（cccDNA）形式時，這些藥物不能達到清除HBV的目的。

 

　　為了實現病毒學治愈，需要深入了解病毒復制、持久性和潛伏期的分子機制，以開發新型治療方案。在HBV感染宿主后，病毒基因組被轉運到細胞核并轉化成cccDNA，用作合成病毒轉錄物的模板。4種病毒RNA（3.5kb， 2.4kb， 2.1kb和0.7kb）被轉錄。其中3.5kb RNA包括前核和前基因組（precore and pregenomic）RNA。近日，來自日本的研究者發現，名為PUF60的調控因子是HBV 3.5kb RNA轉錄和轉錄后步驟的通用調節劑，相關論文發表在Scientific Reports上。

 

　　【7】AAC：新的聚乙二醇化干擾素β有望高效地治療HBV感染

 

　　doi：10.1128/AAC.00183-17

 

　　利用當前的藥物很難根除乙肝病毒（HBV）感染。如今，在一項新的研究中，相比于聚乙二醇化干擾素-α2a（pegylated interferon-α2a），一種新的位點特異性的聚乙二醇化干擾素-β（也被稱作TRK-560）會更加有效地降低實驗性人類來源的細胞和小鼠中的HBV感染，這提示著它可能導致改進的人體HBV感染療法。相關研究結果于2017年4月3日在線發表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上，論文標題為“Development of a novel site-specific pegylated interferon beta for antiviral therapy for chronic hepatitis B”。

 

　　在這項研究中，來自日本廣島大學的研究人員在某些感染上HBV的人肝癌細胞系中和在接種含HBV血清的模式小鼠（經過基因修飾，其肝臟主要由人肝細胞組成）體內比較了聚乙二醇化干擾素-α2a和TRK-560的抗病毒療效。TRK-560的療效顯著地超過這種常規藥物的療效。

 

　　針對聚乙二醇化干擾素-α2a和常規的聚乙二醇化干擾素-β，存在幾個問題。首先，這二者而言，重復接觸會導致靈敏度下降和療效下降。再者，這兩種化合物觸發免疫反應，在這種免疫反應中，抗體中和這些化合物，使得它們沒有療效。

 

　　【8】APT：僅有1.2%的患者能夠完全清除HBV病毒

 

　　doi：10.1111/apt.13709

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）是一種嚴重影響人類健康的病原體，也是引發慢性乙型肝炎（慢性乙肝）的元兇。根據國際衛生組織2015年最新估計，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，大多分布在低收入及中等收入國家，每年約有65萬人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。

 

　　HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細胞。慢性HBV感染能夠導致諸如肝硬化和肝癌之類的嚴重健康問題。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結束后，這種病毒通常卷土重來。

 

　　在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學中心、麻省總醫院、加州大學圣地亞哥分校、圣何塞腸胃病公司（San Jose Gastroenterology Inc.）、帕洛阿爾托醫學基金會（Palo Alto Medical Foundation）和加州舊金山市唐人街華人醫院的研究人員發現在感染上乙型肝炎病毒（HBV）的患者當中，每年只有不到1%的人能夠清除這種病毒，而且總的來說，僅有1.2%的患者最終能夠清除這種病毒。

 

　　【9】J Immunol：NF-KB參與抗HBV感染天然免疫反應

 

　　doi：10.4049/jimmunol.1502677

 

　　細胞內的天然免疫反應是抵抗外源病毒感染的第一道防線，其中I型與III型干擾素起著關鍵的作用。目前對于抗RNA病毒的免疫反應機制了解的比較深入，但對于肝臟抵抗DNA病毒感染的機制仍不清楚。此前研究發現，DNA病毒能夠直接通過DNA或RNA中間物引起NF-KB的激活，但這一信號對于抗HBV免疫反應以及干擾素的產生是否具有聯系仍不清楚。為了研究清楚上述問題，來自邁阿密大學醫學院的Emmanuel Thomas課題組進行了深入的研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

 

　　HBV一類DNA病毒，在感染過程中能夠通過宿主細胞中的RNA聚合酶活性產生RNA中間產物。一些研究認為HBV在感染肝臟細胞的過程中并不會引發明顯的天然免疫基因表達，而且肝臟損傷似乎是由長期的抗感染免疫反應所導致的。然而，另外一些研究發現HBV在后天免疫反應開始之前就可以被清除掉，這表明抗病毒天然免疫反應對于HBV的清除具有重要的作用。

 

　　【10】Nat Commun：HBV病毒竟能“訓練”胎兒免疫應答

 

　　doi：10.1038/ncomms7588

 

　　由于與成人的免疫系統在功能上存在很大不同，新生兒的免疫系統更容易受到嚴重的感染損傷。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個很嚴重的全球性健康問題，能夠引起肝臟炎癥以及癌癥發生。新生兒是HBV慢性感染的一個大的受害群體，HBV能夠劫持未成熟的新生兒免疫系統，并通過誘導宿主產生免疫耐受建立持續的慢性感染狀態。

 

　　而來自新加坡的研究人員近日在國際學術期刊nature communication在線發文指出，與上述觀點不同，他們發現在出生前接觸HBV病毒能夠誘導胎兒建立一種被訓練的免疫狀態，這種訓練能夠促進胎兒固有免疫細胞成熟以及Th1細胞的發育，這一過程會進一步增強臍帶血中免疫細胞應答細菌感染的能力。研究人員發現這些訓練效應與細胞因子環境改變有關，主要存在IL-10水平較低，同時在多數情況下還伴隨高水平的IL-12p40和IFN-α2等情況。

 

　　來源：生物谷

 

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