阿爾茨海默病特征性的tau蛋白纖維結(jié)構(gòu)將破解

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　　2017年7月8日---在一項(xiàng)新的研究中，來自英國醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC）分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LMB）和美國印第安納大學(xué)的研究人員首次揭示出導(dǎo)致阿爾茨海默病的兩種異常纖維之一的原子結(jié)構(gòu)。理解這些纖維的結(jié)構(gòu)將是開發(fā)阻止它們形成的藥物的關(guān)鍵。他們認(rèn)為他們發(fā)現(xiàn)的這些纖維結(jié)構(gòu)也可能提示著tau蛋白如何在其他的神經(jīng)退行性疾病中形成不同的纖維。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月5日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease”。論文通信作者為LMB研究員Michel Goedert和Sjors H. W. Scheres。

　　作為最為常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病的特征是存在兩種異常的在大腦中形成病灶的蛋白“淀粉樣”形式。tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成纖維，而β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外形成纖。tau病灶似乎與這種疾病的患者的認(rèn)知喪失存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

　　近三十年前，LMB科學(xué)家們已鑒定出tau蛋白是在阿爾茨海默病和多種其他的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的病灶的一個(gè)不可或缺的組分。但是，在此之前，人們一直不能夠鑒定出這些纖維的原子結(jié)構(gòu)。

　　這些研究人員提取出一名伴有阿爾茨海默病而死的病人大腦中的tau纖維。他們利用冷凍電子顯微技術(shù)（cryo-EM）對這些纖維進(jìn)行成像。Scheres和同事們開發(fā)新的軟件以便足夠詳細(xì)地計(jì)算出這些纖維的結(jié)構(gòu)，并推導(dǎo)出位于它們內(nèi)部的原子的排列。

　　Scheres說，“令人興奮的是，我們能夠利用這種新的技術(shù)可視化觀察來自患病大腦中的這些纖維，這是因?yàn)橹�前的研究依賴于在�?shí)驗(yàn)室中組裝的人工樣品。淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)能夠以很多不同的方式形成，因此并不清楚的是，這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)構(gòu)如何密切地類似于在人疾病中產(chǎn)生的相應(yīng)蛋白結(jié)構(gòu)。”

　　“了解tau蛋白的哪些部分在纖維形成中發(fā)揮重要作用有助于開發(fā)藥物。比如，很多制藥公司當(dāng)前正在測試中利用tau蛋白的不同部分測量不同藥物對纖維形成的影響；這種新的知識應(yīng)當(dāng)顯著地增加這些測的準(zhǔn)確性。”

　　Goedert說，“近三十年來，我們就已知道tau蛋白異常組裝而成的纖維是阿爾茨海默病的一種典型特征。在1998年，已證實(shí)tau蛋白功能異常足以導(dǎo)致神經(jīng)退化和癡呆癥。在2009年，tau蛋白異常組裝的朊蛋白樣性質(zhì)已被鑒定出。這些性質(zhì)允許這種異常的tau蛋白形式將之前正常的形式轉(zhuǎn)化為這種異常形式。”

　　“在此之前，來自人大腦組織中的tau纖維或任何其他的致病性纖維的高分辨率結(jié)構(gòu)一直是未知的。這項(xiàng)新的研究將有助開發(fā)出更好的化合物來診斷和治療阿爾茨海病和其他涉及缺陷性tau蛋白的疾病。”

　　MRC首席科學(xué)官Rob Buckle博士說，“這項(xiàng)突破性研究極大地促進(jìn)我們對阿爾茨海默病的理解。近三十年來，LMB科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)tau蛋白在這種疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。了解這些纖維在患病組織中的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)對開發(fā)抵抗它們形成的藥物是至關(guān)重要的。”（資料來源自生物谷）

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