波立維擊退Effient：理性藥物設計任重道遠

• 波立維價格
• 如何購買

• 臨床療效
• 詳細說明書

　　三共制藥在捷克召開的ESOC年會上公布了其血小板抑制劑Effient（普拉格雷）在一個叫做PRASTRO-I的中風三期臨床結果。這個試驗招募3474日本中風病人，比較使用96周Effient（3.5毫克）與波立維（氯毗格雷，75毫克）對中風、心梗、心臟病死亡組成的復合點影響。結果3.9%使用Effient病人發生終點事件，3.7%使用波立維患者發生終點事件，但因置信區間過大（0.76-1.44）超過事先預定的1.35上限，與波立維比較Effient未能顯示非劣效。雖然這個結果對臨床使用不會造成太大影響，但也再次表明復雜疾病的理性藥物設計還存在很多空白。

　　藥源解析

　　波立維曾經是僅次于立普妥的世界第二大藥物，可謂一藥之下、萬藥之上。在立普妥專利過期的短暫時間內波立維還曾經做過一段藥王。但是波立維有一個軟肋。波立維是個前藥，需要代謝激活P2Y12共價結合能起效。這有幾個不良后果。一是化學反應需要時間，所以起效慢。二是如果發生出血事件逆轉也慢，因為逆反應更慢，需要新蛋白合成才能恢復功能。三是波立維代謝激活主要依靠一個叫做2C19的P450酶，但有些人、尤其是亞洲人缺少這個酶，所以波立維對這類人群效果不好。

　　20年前是me-too盛行的時代，一個頂級大藥有這些毛病自然成為重點模仿超越的對象。阿斯利康為解決起效慢的問題開發了可逆抑制劑倍林達，但先后在兩個大型三期臨床被老江湖擊退。倍林達先是在一個叫做SOCRATES的中風臨床試驗中被阿司匹林逼平，去年一個13885的EUCLID試驗中被波立維擊退。這些大試驗耗資巨大，但倍林達成長緩慢，上市5年去年也就10億美元的銷售。當然Effient上市更早、 銷售更低。

　　三共和禮來則從代謝酶角度改進波立維。Effient也是個前藥，但對2C19依賴要小很多，主要依靠水解酶激活。Effient活性雖然比波立維高10倍，但是在三期臨床中并未顯現太突出優勢。雖然在一個叫做TRITON-TIMI 38的中重度心血管患者三期臨床中比波立維降低更多心血管風險，但出血風險卻有所增加，總死亡率并無區別。在另一個叫做TRILOGY ACS的試驗中則療效與波立維無差異。今天在中風病人療效連非劣效都未能達到，而且還是在2C19相對缺乏的日本病人，實在是辜負設計者的一片苦心。

　　倍林達和Effient的設計理念沒有任何問題，倒是波立維自己的發現有些另類。這兩個me-better藥物科學地針對波立維的幾個弱點，應該說比發現波立維本身要容易、靠譜得多。誰也設計不出來需要兩步代謝激活的常見大眾病藥物。但到了臨床，設計理念和疾病相比如同太極大師遇到散打高手�？鼓�藥物治療窗口有限，療效好的出血風險也增加。這個限制因素雖然理論上容易預測，但在大型三期臨床前無法精確定義。支付部門對區分要求的提高也增加了倍林達和Effient的生存難度。另一個新型抗凝藥默沙東的Zontivity歷盡磨難上市后也是味如雞肋，去年以2500萬白菜價賣給一個加拿大公司。理性設計活性化合物是個成熟的技術，理性設計藥物還任重道遠。

TAG：波立維 中風