遺傳性出血病和血栓病臨床與基礎研究獲突破

�牐牽萍既請�2006年4月20日報道：目前，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院獨立完成“遺傳性出血病和血栓病的臨床與基礎研究”項目。項目主要負責人王鴻利為瑞金醫院終身教授、主任醫師、博士生導師。曾任瑞金醫院副院長、瑞金臨床醫學院副院長、檢驗系主任、上海血液學研究所副所長和上海市醫學檢驗重點實驗室主任。   

　　遺傳性出血病和血栓病的發病率雖不高（血友病A為1/5000男性），但我國的患病人數較多。危害性大并伴有遺傳。目前尚無診斷指南和根治措施。   

　　該項目創新點：國內首次創建臨床診斷→家系調查→表型檢測→基因診斷→突變基因異常蛋白功能研究的系列技術平臺。首先對17個病種，152個家系，165例患者，643名家族成員作了從臨床到基礎的深入研究。首次報道的基因突變：國際53種，國內50種。填補國內外空白，有很高的原創性。   

　　國際首次闡明了20種新突變基因的分子發病機制：錯義/缺失突變17種，為分泌障礙和降解加速；剪接位點突變2種，為剪接位點的改變或無義突變介導mRNA的降解；信號肽結構域突變1種，為蛋白翻譯后修飾異常。從分子水平上闡明了疾病的發病機制，提高了基礎理論水平。   

　　對188例血友病A攜帶者及產前診斷，通過F8內含子22倒位；國際首次聯合應用F8基因外6個STR位點、基因內2個STR位點、1個SNP位點及性別位點作連鎖基因分析；直接測序。對28例血友病B攜帶者和產前診斷，通過國際首次聯合應用6個STR位點作連鎖基因分析；直接測序。隨訪兩種血友病的攜帶者和產前診斷，準確率均為100％。阻止了有病胎兒的出生，確保優生優育，減輕國家、社會和家庭的負擔。   

　　血友病和正常人一樣可以實施各種手術。在國內實施例數最多、難度最大（包括含高滴度抗體病例）的91例血友病手術，國內首次提出“在檢驗監測下的個體化用藥的模式”，即以出血程度和實驗檢測為用藥依據，改良了國外治療血友病按公式計算用藥的常規方案，全部獲得手術成功，使瑞金醫院成為國內外公認的血友病診治中心。   

　　基因治療是根治血友病的最佳選擇。國內首先開展血友病A基因治療的研究，建立了改造F8基因，選擇載體、選擇靶細胞和動物實驗完整體系。國際首次用納米材料、小鼠精子和經雜合改造的重組腺相關病毒（rAAV）為載體，在6種靶細胞和血友病小鼠體內獲持續高效表達。國內首次用逆轉錄病毒和脂質體為載體,首次用丁酸鈉增強F8基因的轉錄能力和表達水平。大大地推動了基因治療的發展和水平的提高。   

　　該成果已被393個單位應用。發表論文67篇，主編專著15部。參加國內外學術會議20次，培養研究生22名（博士生15名）。經檢索13篇論文被SCI收錄，35篇被563篇文獻他引，舉辦學習班10次，來自全國學員逾千人。

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