蘇肽生®(注射用鼠神經生長因子,NGF)是目前發現最早、研究最清楚、已知最重要的神經營養因子,國內的報告始于1991年。目前蘇肽生(NGF)的研究仍然是國內外的熱點問題,隨著蘇肽生(NGF)在眼科應用的不斷增加,它的適應證已經涉及角膜、結膜、虹膜、視神經、視網膜及視皮層等多種疾病(圖1)。
圖l NGF與視覺系統。從眼前節到眼后節,視神經和視覺通路中廣泛存在神經生長因子受體,特別是trkA NGF R。圖中所示眼球結構(視神經、視網膜、角膜、結膜)均通過trkA NGF R或p75NTR表達并利用NGF。
圖2 NGF與視覺系統結構細胞/炎性細胞相互作用圖解。左邊所示為集中于眼后節的細胞,右邊為集中于眼前節的細胞。所有這些細胞均表達trkA NGF R或p75NTR,產生NGF。直箭頭表示NGF細胞活性。彎箭頭表示已證實的NGF自分泌通路。
一、蘇肽生(NGF)與視神經病變
蘇肽生(NGF)與視神經疾病的研究最早見于1978年,在蠑螈視神經嚴重受損傷后加入蘇肽生(NGF)抗體,觀察到神經損傷進一步加重,說明內源性蘇肽生(NGF)對視神經的保護作用;眼內注射蘇肽生(NGF)(損傷后即刻和12小時各注射一次)可減少新生鼠視神經橫斷引起的軸突視網膜節細胞(RGC)的凋亡,損傷后24小時濃縮細胞比對照組減少了39%,存活的RGC比對照組增加30%。鼠實驗性高眼壓后,在第4天房水中蘇肽生(NGF)水平增高,并持續至第15天。RGC的減少在前4天無明顯變化,但隨著蘇肽生(NGF)水平的下降,從第10天明顯減少,說明蘇肽生(NGF)能阻止RGC的減少;眼內注射蘇肽生(NGF)抗體后RGC的惡化加劇。在累及視神經的多發性硬化患者中蘇肽生(NGF)水平明顯增加,同時trkA蘇肽生(NGF)受體和蘇肽生(NGF)mRNA的濃度增加,說明蘇肽生(NGF)可能與神經脫髓鞘疾病有關。
國內報告,使用蘇肽生(NGF)(肌肉注射/日加球后注射2次/周)治療5例外傷性視神經病變的患者,治療后視覺誘發電位P100波幅均值比治療前明顯縮短,表明蘇肽生(NGF)可能有助于視神經損傷后的修復;另一報告使用蘇肽生(NGF)治療39例(47眼)視神經病變患者,10天為一療程,患者視力有明顯恢復,有效率明顯高于對照組(86%vsl5%);古吉珍等2003年報告采用蘇肽生(NGF)治療16例(18眼)外傷性視神經萎縮患者,總有效率為83.3%。目前蘇肽生(NGF)在眼科應用較多,采用隨機、雙盲、多中心臨床研究的有于強等2004年采用蘇肽生(NGF)治療407例視神經挫傷患者,使用方法為肌肉注蘇肽生(NGF)30μg(生物學活性≥15000AU),每日1次,治療6周,以視力視野和視覺誘發電位為療效觀察指標,3周及6周時的有效率分別為58.55%和77,96%,進一步證實了蘇肽生(NGF)治療視神經損傷的療效。
蘇肽生(NGF)在國內已被批準用于視神經損傷性疾病 的治療。
二、蘇肽生(NGF)與視網膜疾病
研究表明蘇肽生(NGF)能夠保護RGC,支持RGC及神經纖維存活,在視網膜受損時促進其修復。Ehrlich等1990年報告眼內給予蘇肽生(NGF),明顯減輕軸索顯微手術后RGC損害;siliprandi和Tomilal999年分別使用眼內注射和玻璃體注射蘇肽生(NGF)的方法促進缺血RGC功能恢復;Lambiase和Lenzi分別報告眼內或反復球后注射蘇肽生(NGF)能夠延緩視網膜色素變性鼠視網膜惡化,減少視網膜細胞死亡,保護視網膜;sun等2003年報告玻璃體內注射蘇肽生(NGF),明顯減輕視網膜脫離造成的視網膜細胞變性,有助于復位后的視網膜功能恢復。
國內報告采用蘇肽生(NGF)治療視神經視網膜挫傷48例(59眼),以視力視野和視覺誘發電位為療效觀察指標,治愈率83.1%,顯效率為16.95%;采用蘇肽生(NGF)聯合復方樟柳堿治療視神經視網膜挫傷26例(31眼),有效率達94%;采用蘇肽生(NGF)治療陳舊性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變36例(38眼),95%的患者視力有所恢復。
蘇肽生(NGF)治療視網膜疾病已得到臨床的初步驗證,但還缺乏大樣本量、隨機、雙盲的臨床試驗研究進一步驗證。
三、蘇肽生(NGF)與角膜疾病
Lambiase等1998年報告局部使用蘇肽生(NGF)治療各種原因(神經營養性、化學性燒傷、麻醉藥濫用、聽神經瘤、第VI神經癱瘓、病毒感染、角膜手術、糖尿病、多發性硬化)引起的角膜炎和角膜潰瘍共14例,結果蘇肽生(NGF)具有促進角膜愈合、恢復角膜的完整性、恢復角膜知覺、促進角膜瘢痕透明化的作用,說明蘇肽生(NGF)治療角膜炎和角膜潰瘍的有效性和安全性;Bonini等2000年報告局部使用蘇肽生(NGF),治療常規方法無效的神經麻痹性角膜炎,結果顯示治療后,所有患者的角膜潰瘍均愈合,角膜知覺和視覺明顯改善;Tan等2006年報告使用蘇肽生(NGF)治療一例5個月患兒角膜潰瘍,認為蘇肽生(NGF)在常規治療無效時仍有較好的療效,6天后上皮愈合,10天角膜知覺恢復,治療后3個月角膜上皮保持完整,6個月淚膜破裂時間明顯延長。蘇肽生(NGF)在恢復三叉神經功能不足引起角膜知覺減退患者的上皮完整性方面是安全和有效的。
Joo等2004年報告LASIK術后局部給予蘇肽生(NGF)能夠明顯改善角膜知覺,對角膜的早期恢復起重要作用。蘇肽生(NGF)可能成為治療LASIK術后干眼癥的新手段;Gong等2007年報告局部給予Ad蘇肽生(NGF)-基因治療,明顯延長實驗性角膜移植的角膜存活時間,第一次在實驗動物模型上證明了蘇肽生(NGF)基因治療可延長角膜移植存活時間。國內尚無蘇肽生(NGF)治療角膜疾病的報導。
四、蘇肽生(NGF)與單眼剝奪性弱視研究
國內外的研究已證實蘇肽生(NGF)參與視覺發育和視覺經驗(學習記憶)變化過程,蘇肽生(NGF)參與了形覺剝奪性近視(FDM)鞏膜的重新塑形,蘇肽生(NGF)可有效預防大鼠的弱視和斜視,并增加視覺系統可塑性。雖然有部分弱視和斜視的患者采用蘇肽生(NGF)治療取得了很好的療效,但目前尚無蘇肽生(NGF)治療弱視和斜視的臨床資料的報導。
五、蘇肽生(NGF)與干眼癥
coassin等2005年驗證了局部給予蘇肽生(NGF)治療干眼癥的有效性,希默氏淚水測試、淚液析晶形態檢測、角膜觸覺測量、結膜的壓印細胞學檢查均明顯優于對照組,特別是淺層點狀角膜病變得到緩解,角膜霧狀混濁好轉。
六、蘇肽生(NGF)與白內障
Ghinelli等2003年報告在白內障時蘇肽生(NGF)及受體表達明顯減少,外源性給予蘇肽生(NGF),可使平均灰階的水平降低,加入蘇肽生(NGF)抗體,可加重白內障。說明蘇肽生(NGF)對晶體上皮細胞功能有營養支持作用。
Cellini等2006年報告白內障手術后結膜穹窿給予蘇肽生(NGF),明顯促進術后角膜傷口的愈合,2l天時角膜及切口基質完全愈合。
蘇肽生(NGF)在眼科應用的基礎研究涉及的范圍較為廣泛,包括眼后節的視神經和視網膜病變,也包括眼前節角膜疾病;臨床研究集中在視神經病變、視網膜病變、角膜病變等方面。