阿爾茨海默病癡呆診斷標準的推薦

    一、前言
    1983年秋天，由美國國立神經病、語言交流障礙和卒中研究所（NINCDS）和阿爾茨海默�。ˋD）及相關疾病學會（ADRDA）共同召集了一個小組，建立了AD的診斷標準，并描述了其臨床診斷內容。該小組討論了關于病史、臨床檢查、神經心理學測驗和實驗室評估等內容，并于1984年7月發表在Neurology。該標準即通常所稱的NINCDS-ADRDA標準，其十分成功地存在了25年以上。這些標準對“很可能的AD”的診斷較為可靠，并且在超過12項臨床病理研究中敏感度達81﹪，特異度達70﹪，而廣泛用于臨床試驗和臨床研究。

    然而，27年后的今天，這些標準需要進行修訂。因此，美國國立老化研究所（NIA）和AD協會重新組織了一個工作組，承擔1984年版AD癡呆標準的修訂任務。文獻[3]前言中介紹了組建工作組的詳細內容。AD的亞臨床階段和輕度認知障礙（MCI）階段的病理生理過程的特點在文獻中也有所描述。

    相比于27年前，人們已極大豐富了關于AD的臨床表現和生物學方面的知識。故原有標準中需要修訂的方面包括：⑴事實上，AD的組織病理學（或其他病理學）可以覆蓋廣泛的臨床情況（包括正常認知、MCI和癡呆的患者）。因此，本文自始至終使用AD病理生理過程這個術語，其涵蓋了尸檢神經病理診斷AD之前的生物學變化以及AD的神經病理學改變。由此，AD癡呆是指作為AD病理生理過程的結果而出現的一種臨床綜合征。⑵缺乏對相似年齡段人群中其他癡呆狀態的區別性特征的認識。這在幾十年前還沒有完全被意識到。而現在對路易體癡呆（DLB）、血管性癡呆（VD）、行為變異性額顳葉癡呆以及原發性進行性失語的特征已有較廣泛而深入的認識。⑶在診斷決策中沒有納入磁共振成像（MRI）、正電子發射斷層掃描成像（PET）和腦脊液分析的結果（后文中稱之為生物標志物）。這些生物標志物應當更全面、更廣泛地被納入AD癡呆和MCI的診斷過程中。⑷以往認為，在所有AD癡呆患者中，最開始的認知損害總是記憶障礙。而經驗表明，AD的病理生理過程存在著幾種非遺忘的表現，最常見的有后皮質萎縮綜合征和語言障礙性原發性進行性失語綜合征。⑸缺乏關于AD遺傳學的信息。目前公認的3個基因突變為：淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）基因和早老素2（PS2）基因，可導致早發的常染色體顯性遺傳性AD。⑹提議了AD癡呆診斷的年齡界限。以往研究顯示，AD癡呆在40歲以下雖然罕見，但其病理生理學改變與老年人沒有區別。90歲以上的AD癡呆患者與疾病譜中的年輕患者類似，盡管在這類人群中臨床和病理的相關性有所減弱。⑺“可能的AD癡呆”分類存在極大的異質性。其中一部分AD癡呆患者現在應診斷為MCI患者。

    工作組的目標是把重點放在AD癡呆即繼發于AD病理生理的癡呆的診斷標準上。MCI綜合征和臨床前期AD由其他委員會在單獨的文件中進行回顧。我們的意圖是首先回顧NINCDS-ADRDA標準然后對其進行更新，加入更多的臨床、影像學和實驗室評估等現代的創新方法，最后提出兩大標準：⑴各種原因所致的癡呆的標準；⑵AD所致癡呆的標準。目前是確保修訂后的標準具有足夠的靈活性，以供缺乏神經心理學測驗、先進的影像技術和腦脊液檢查措施的普通醫務人員，以及具備上述措施的科研、臨床試驗的專業研究者使用。

    二、各種原因所致癡呆的標準：核心臨床標準
    我們將對可用于所有臨床情況的核心臨床標準做一概述。癡呆的原因有多種，我們首先介紹各種原因所致癡呆的標準，然后再介紹AD癡呆的標準。這些診斷標準的制訂本著盡可能靈活的原則，以便普通醫務人員和專業研究者使用。

    癡呆的診斷應該涵蓋從最輕微到最嚴重所有程度的階段。而癡呆嚴重程度的分期方法則不在工作組的任務范圍內。當有如下認知或行為（神經精神的）癥狀時即可診斷癡呆：⑴工作能力或日常生活功能受到影響。⑵比以往的功能和執行力水平有所下降。⑶無法用譫妄或主要精神障礙解釋。⑷通過聯合以下兩者來檢測和診斷患者的認知損害：①來自患者和知情人的病史采集；②客觀的認知評價——簡單的精神狀態檢查或神經心理學測驗。當常規的病史和簡易精神狀態檢查結果不足以形成確鑿的診斷時，應進行全面的神經心理學測驗。⑸包括以下至少兩個領域的認知或行為損害：①學習并記住新信息的能力受損。癥狀包括：重復問題或談話，亂放個人財物，忘記重要事件或約會，在一個熟悉的路線上迷路等。②推理能力和處理復雜任務的能力受損，判斷力差。癥狀包括：對安全隱患的理解力差，無法管理財務，決策制定能力差，無法規劃復雜或連續的活動。③視空間功能受損。癥狀包括：不能識別面孔或常見物品，盡管視力很好仍不能通過直接觀察找到物品，不能操作簡單的工具，穿衣定向障礙等。④語言功能受損（說、讀、寫）。癥狀包括：說話時找詞困難、猶豫不決，語音、拼寫或書寫錯誤。⑤人格、行為或舉動改變。癥狀包括：異常的情緒波動如激動不安、動機缺乏、主觀努力、淡漠、失去動力、回避社交，對以往活動的興趣減低、失去同理心、強迫的或強迫觀念行為、同社會相悖的行為等。

    癡呆與MCI（見附文對MCI的診斷）的區別取決于是否有工作能力或日�；顒庸δ茱@著受損。這一點應該由熟練的臨床醫生基于患者的個人情況和來自患者本人及知情人對患者日常生活的描述做出臨床判斷。

    三、AD癡呆的分類標準
    建議用下列術語為AD癡呆分類：⑴很可能的AD癡呆；⑵可能的AD癡呆；⑶有AD病理生理證據的很可能或可能的AD癡呆。其中⑴和⑵擬用于所有臨床情況，⑶當前擬用于研究領域。

    四、很可能的AD癡呆：核心臨床標準
    ⒈當患者有以下情況時，即可診斷很可能的AD癡呆：⑴符合上述癡呆標準。⑵起病隱襲，癥狀在數月至數年中逐漸出現，而不是數小時或數天間突然發生。⑶通過報告或觀察得到明確的認知損害的病史。⑷在病史和檢查中，起始的和最突出的認知障礙在以下某一范疇中表現明顯：①遺忘表現：最常見的AD癡呆的綜合性表現。障礙應包括學習及回憶最近了解的信息受損。如前所述，至少還有1個其他認知領域中有認知功能障礙的證據。②非遺忘性表現：語言表現最突出的是找詞困難，但其他認知領域也應該存在障礙。視空間功能障礙表現最突出的是空間認知工作障礙，包括物體失認、面部識別受損、圖像組合失認和失讀。其他認知領域也應該存在障礙。執行功能障礙最突出的是推理、判斷和解決問題能力受損。其他認知領域也應該存在障礙。⑸當有下列證據之一時不應該診斷很可能的AD癡呆：①伴確鑿的腦血管病，有與認知障礙起病或惡化暫時相關的卒中病史；存在多發或廣泛腦梗死，或嚴重的白質高信號病灶；②有路易體癡呆的核心特征，與癡呆本身不同；③行為變異性額顳葉癡呆的顯著特征；④語義變異性原發性進行性失語或非流利變異性原發性進行性失語的顯著特征；⑤有同時發生的、活動期的神經系統疾病，或非神經系統的醫學共病，或有對認知功能造成重大影響的藥物應用的證據。
注釋：符合1984年版NINCDS-ADRDA標準中“很可能的AD”標準的患者也將符合本文關于很可能的AD癡呆的現行標準。

    ⒉確定性較高的很可能的AD癡呆：⑴已確證認知功能下降的很可能的AD癡呆：在符合很可能的AD癡呆的核心臨床標準的人群中，確鑿的認知功能下降證據增加了活動性和進展性的病理學過程的確定性，但并不特別增加AD病理生理過程的確定性。已確證認知下降的很可能AD癡呆的定義為：在以知情人提供的信息和正式神經心理測驗或標準化精神狀態檢查得到的信息為基礎的評估中，發現了進行性認知下降的證據。⑵AD致病基因突變攜帶者中的很可能的AD癡呆：在符合很可能的AD癡呆核心臨床標準的人群中，找到致病的基因突變證據（APP、PS1或PS2），有助于進一步確定患者的臨床表現源于AD病理改變。該工作組指出，攜帶載脂蛋白E基因中ε4等位基因但并沒有足夠的特異性被診斷為這一類型。

    五、可能的AD癡呆：核心臨床標準
    有以下任一情況時，即可診斷可能的AD癡呆：⑴非典型過程：非典型過程符合（上述）AD癡呆核心臨床標準的⑴和⑷，但認知障礙可呈突然發作，或病史不夠詳細，或客觀認知進行性下降的證據不足。⑵病因混合的表現：滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有下列證據：①伴腦血管病，其定義是有與認知障礙起病或惡化短暫相關的卒中病史；存在多發或廣泛腦梗死，或嚴重的白質高信號病灶；②有路易體癡呆特征，但與癡呆本身不同；③有其他神經系統疾病的證據，或非神經系統的醫學共病，或有對認知造成重大影響的藥物應用證據。
    注釋：1984年版NINCDS-ADRDA標準中“可能的AD”的診斷不一定適合可能的AD癡呆的現行標準，這樣的患者需要重新評估。

    六、有AD病理生理過程證據的很可能的AD癡呆
    診斷標準中針對AD病理生理過程的生物標志物的原理已在文章的前言中予以概述。目前已被廣泛研究的主要的AD生物標志物基于生物學可分為兩類。第1類，腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的生物標志物：腦脊液中Aβ42水平降低和PET陽性顯像的淀粉樣蛋白。第2類，后繼的神經元變性或損傷的神物標志物主要有3項：腦脊液中tau帶白升高，包括總tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）；PET顯示顳頂葉皮質攝取氟化脫氧葡萄糖（FDG）下降；以及結構磁共振成象（sMRI）顯示基底節、顳葉外側面、頂葉中央皮質不成比例的萎縮。盡管p-tau可能對AD比對其他的癡呆更具特異性，但在本文中認為t-tau和p-tau的作用相同。

    在符合很可能的AD癡呆核心臨床標準的人群中，AD癡呆的生物標志物證據可增加臨床癡呆綜合征的基礎是AD病理生理過程的確定性。但是，目前我們不提倡將AD生物標志物檢測用于常規的診斷目的。這種限制性的理由為：⑴在大多數患者中，核心臨床標準已經提供了很好的診斷準確性和實用性；⑵確定生物標志物的合理應用的標準尚需更多的研究；⑶不同領域中生物標志物標準化的局限性；⑷社區衛生服務中，生物標志物的應用受到不同程度的限制。目前，用以提高AD病理生理過程確定性的生物標志物的應用可能適用于3種情況：調查性研究、臨床試驗以及在可用場合和臨床醫生認為適當的時候作為備選的臨床工具。

    生物標志物檢測結果可分為3類：明確陽性、明確陰性、不確定。我們設想AD病理生理過程的生物標志物的應用將參照表1進行。
    （表1）

    七、有AD病理生理過程證據的可能的AD癡呆
    這一分類情況是指符合非AD癡呆的臨床標準，但有AD病理生理過程的生物標志物證據，或是符合AD的神經病理學標準的患者。例如，患者滿足路易體癡呆（DLB）或額顳葉變性（FTLD）亞型的臨床標準，但陽性AD生物標志物研究或尸檢結果符合AD病理標準。表1中提示，非AD表型臨床表現的患者兩類生物標志物必須均陽性方可診斷可能的AD。不過，隨著獲取到更多的關于不同的生物標志物組合的長期隨訪的信息，這一保守的方法可能會改變。另外，具有AD病理生理過程證據診斷為可能的AD癡呆的患者并不排除同時存在第二種病理生理狀態的可能性。
    （表1）

    八、關于納入生物標志物的AD癡呆標準的考慮
    正如關于AD病理生理過程的臨床前階段和MCI階段的2篇文獻描述，AD癡呆是連續的臨床和生物學現象中的一部分。AD癡呆從根本上是一個臨床診斷。由生物標志物支持的AD癡呆的診斷前提是，必須首先滿足其AD癡呆的核心臨床診斷。

    根據其性質，腦脊液生物標志物依賴于與規范標準值相比較的定量解釋。影像學生物標志物可以以定性或定量兩種方式解讀。在許多病例中，生物標志物結果可明確地顯示正�；虍惓＃涸谶@些病例中，生物標志物定性解釋為明確陽性結果意味著存在AD病理生理過程，陰性結果則明確地意味著缺乏AD病理生理過程。但是，在某些病例中會出現模棱兩可或不確定的結果。所有的生物標志物都屬于連續變量，故“陽性”或“陰性”的診斷標簽的界定值應適用于連續的生物現象。雖然確實存在復雜的定量和客觀圖像分析方法，但是目前仍缺乏公認的AD影像學檢查定量分析的標準，即影像學診斷的臨床實踐標準在本質上是定性的。因此，影像學生物標志物的量化必須依賴地方實驗室的具體標準。這一點同樣適用于腦脊液生物標志物，盡管對腦脊液標志物標準化研究的努力已遠超過影像學檢查。定量分析技術在當前以及未來的一段時間內都將持續發展。因此，在標準化全面完成之前，生物標志物的實際應用都應遵循各實驗室特定環境下的最佳實踐指南。

    一系列的研究報道：首先是Aβ病理生理過程的異常，然后是后繼神經元損傷生物標志物出現異常。這可能提示，就診斷目的而言，Aβ生物標志物的分層等級超過后繼的神經元損傷標志物。然而目前應用于AD癡呆的分級方案的可靠性還沒有很好的制定�？紤]到不同AD生物標志物的數量，必須會發生不同測試結果的組合。例如，個別病例可能會呈現一個陽性的Aβ標志物和一個陰性的神經元損傷標志物，或陽性的FDG-PET和陰性的tau測定等。目前的數據還不足以提出一個仲裁方案來解釋所有不同的生物標志物組合。總之，要把生物標志物按優先次序排序并在實踐和研究中確定其重要性和有效性，尚需更多更深入的研究。

    九、病理生理學證實的AD癡呆
    如果患者符合本文前述的AD癡呆的臨床和認知標準，并用公認的神經病理學檢查證明了AD病理的存在，即可診斷為病理生理學證實的AD癡呆。

    十、非AD所致的癡呆
    ⑴不符合AD癡呆的臨床標準。⑵有足夠證據支持其他診斷（無論是否符合很可能的或可能的AD癡呆的臨床標準），如獲得性免疫缺陷綜合征癡呆、亨廷頓癡呆或其他很少見的癡呆，甚至是與AD重疊的癡呆。Aβ和神經元損傷生物標志物均為陰性（無論是否符合可能的AD癡呆的臨床標準，見本文前述的第5部分）。（來源：賈建平 陸璐 張逸馳 黃麗韓閱譯 《美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病癡呆診斷標準的推薦》 中華神經科雜志2012年5月第45卷第5期）