阿爾茨海默病臨床前階段的定義

　　[摘要]阿爾茨海默病（AD）的病理生理過程在癡呆診斷的多年前就開始了。這一長期的AD“臨床前”階段是治療干預的關鍵機會，但需進一步闡明AD的病理級聯過程和臨床癥狀出現之間的聯系。美國國立老化研究所和AD協會召集了一個國際工作組對AD生物標志物、流行病學和神經心理學的證據進行綜述并提出建議，以確定能夠預測由“正常”認知到輕度認知功能障礙（MCI）及AD癡呆的最佳預測指標。根據目前已有的主要科學證據，我們提出了一個概念性的框架和用于操作的研究標準，以通過縱向臨床研究來驗證和改進這些模型。這些建議僅用于研究目的，目前不涉及臨床應用。我們希望這些建議能提供一個共識，以推進臨床前AD的研究，最終推動更早期治療干預的進展，使得一些疾病減緩藥物的療效發揮最大。

　　一、 簡介

　　來自具有遺傳風險的人群和臨床認知正常老年人的薈萃證據表明，阿爾茨海默病（AD）的病理生理過程（AD-P）在臨床診斷為癡呆多年前就開始了。神經影像學、腦脊液分析和其他生物標志物的最新進展提供了在體內檢測出AD病理生理過程的證據。針對臨床表現正常老年人的新研究數據表明，β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的生物標志物證據與大腦的功能和結構改變相關，這與在輕度認知障礙（MCI）和AD癡呆患者中見到的異常模式一致。此外，臨床隊列研究表明，在患者達到MCI診斷標準多年前，就可能檢測到非常輕微的認知改變，該改變預示著有進展為AD的可能。然而，同樣明確的是，一些有AD病理生理改變過程的老年人終其一生也可能不會出現癡呆癥狀。因此，能更準確預測從MCI和AD癡呆的臨床前期到臨床期的生物標志物和（或）認知變化是非常重要的。如果我們能闡明AD-P與出現臨床綜合征之間的關聯，那么AD漫長的臨床前階段將為潛在的疾病緩解治療提供關鍵機會。

　　一篇關于AD發病率對經濟影響的報道顯示，由于當年的“嬰兒潮”，僅在美國就有超過1350萬人將會在2050年罹患AD。如能將AD的發病推遲5年，將可使AD患者數目減少57﹪，并將其醫療費用從6270億美元減少至3440億美元。其他疾病的篩查和治療方案，如心血管和腦血管病中的膽固醇篩查、大腸癌中的結腸鏡檢查，已經降低了這些疾病的死亡率。目前對于一位65歲的老人，AD的終身患病風險約10.5﹪。最近統計模型表明，針對AD-P標志物的篩查工具（敏感度和特異度達90﹪）和一種減緩疾病進展50﹪的治療手段，能將其患病風險減至5.7﹪。

　　無論是實驗室工作或近期令人失望的臨床試驗結果，都提出了AD早期階段進行治療干預更可能減緩疾病。轉基因小鼠模型研究表明，一旦神經元退化開始，Aβ-修飾療法可能療效有限。最近幾項針對輕度到中度癡呆的臨床試驗都沒有顯示出臨床益處，即使生物標志物或尸檢證據顯示Aβ負荷有所減少。雖然臨床試驗的研究領域已經轉移至MCI階段，但可能如同心臟疾病和癌癥一樣，AD的最佳治療時期應在顯著認知損害之前，即在AD的“癥狀前”或“臨床前”階段。二級預防的研究已在規劃中，它將治療“正常”或無癥狀的個人，或那些存在AD相關的損害細微證據的個體，以延緩臨床癥狀的全面發生。這些臨床前研究的總的目的是治療早期的病理變化（例如，降低Aβ負荷或減少病理性神經原纖維纏結），以防止后續的神經退行性變和最終的認知功能下降。

　　由于這些原因，我們工作組試圖檢驗那些能定義臨床前AD的證據，總結那些能預測由無癥狀期進展至MCI和AD的生物標志物、流行病學及神經心理的最佳指標。為縮小范圍，我們選擇專門研究由AD-P所導致的認知功能下降的預測指標。我們未納入不伴腦病理改變的認知老化及其他常見年齡相關腦病所致的認知下降；然而，我們承認，這些腦病，尤其是腦血管疾病、路易體病以及其他神經變性過程，可能會顯著影響AD的臨床表現，并可能對AD-P產生影響。盡管有些終生因素和中年期間的危險因素也可能影響晚年發生認知損害的可能性，但考慮到目前研究的可行性，我們選擇把重點放在認知損害出現前的10年時間里。

　　此外，我們提供了一個研究框架以提供一種通用語言，來推進對于AD臨床前階段的科學理解，并為臨床前AD階段的治療評估提供基礎。目前這些標準僅用于研究目的，尚未用于臨床或診斷。我們希望這些標準將使研究人員能夠進一步描述臨床前AD過程中的生物事件順序，改進能最佳預測臨床結局的生物標志物標準，最終有助于選擇適當的人群進行臨床前干預治療。

　　二、 重新定義AD的最早期階段

　　“AD”這個術語在一些環境中表示AD的神經病理標準，在另外一些環境下表示漸進的認知和行為損害綜合征，特別是在AD癡呆時期。在定義AD的最初階段時，對“AD”這兩個內涵的區別就顯得尤為重要。日益明確的是，AD潛在的病理生理過程和它的臨床癥狀最好理解為是一個連續體或者是一個軌道，兩者在平行但不同時間段的軌道里發展。

　　為便于日后可能的癥狀前或臨床前AD的治療，我們的工作組以及其他兩組均認為，將基礎病理生理的疾病過程包含在AD的定義里是重要的，而不是讓“AD”僅意味著疾病的臨床階段。為了消除術語“AD”的歧義，可將潛在的腦疾病過程證據歸為AD-P；疾病的臨床階段歸為“AD-臨床”（AD-C），這不僅包括AD癡呆，還包括由于AD-P引起的MCI。目前認為AD-P在AD-C出現的幾年前就開始了。特別是，來自有遺傳風險和老齡化隊列研究的新證據表明，在AD病理級聯過程開始和臨床顯著損害發病之間，有可能有一個長達10年或更長的時間間隔。我們假定AD開始于一段長期的無癥狀階段，這期間病理生理過程在進展，那些攜帶早期AD-P生物標志物的個人，發生認知及行為損害并進展為AD癡呆的風險增加。AD-P生物標志物能在何種程度上預測一個認知正常個體的后續臨床過程還有待明確，而且我們承認這些人之中有些終生都不會出現臨床癥狀。因此，以下幾點是很重要的：⑴更好地定義AD的臨床前階段；⑵確定哪些因素能最佳預測出現臨床損害和最終進展為AD癡呆；⑶揭示哪些生物標志物能鑒別出最可能從早期干預中獲益的患者。

　　疾病臨床前階段的概念不應該過于異質化，因為醫療專業人士已經了解到，癌癥可在“原位癌”階段就被檢測到，高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化可以導致冠狀動脈狹窄，這在心肌梗死前就可檢測到。已經得到廣泛認可的是，癥狀對于診斷疾病不是必要的。Ⅱ型糖尿病、高血壓、腎功能不全及骨質疏松常常通過實驗室檢查檢測到（即生物標志物），而且有效的治療可預防癥狀的出現。因此，我們應開拓思路，即將來可能通過AD-P生物標志物而在臨床前階段診斷AD，最終能在癥狀開始前指導治療。

　　在AD領域的困難是，在無癥狀個體中任何特異的生物標志物的出現與后續臨床癥狀的出現之間，尚未建立牢固的關聯。然而，如果我們能明確健康或MCI個體發展為AD癡呆的風險，及與AD-P相關的臨床進程，我們將打開一扇關于疾病修飾治療干預的重要窗口。雖然我們推測目前最早可檢測到的病理變化是以Aβ沉積的形式出現，但Aβ的堆積可能產生AD臨床表現是必要但不是充分的條件。認知下降可能將只出現在Aβ沉積加上突觸功能障礙和（或）神經退行性變的情況下，包括配對的螺旋絲狀tau蛋白形成和神經元丟失。尚不清楚的是，AD的病理改變是否有特定的閾值或區域分布，和（或）是否有特定的生物標志物組合能最佳預測臨床癥狀的出現。證據還表明，額外的因素，如腦和認知儲備，以及相反的，其他與年齡有關的腦部疾病的存在，可以調節AD-P和AD-C之間的關系。我們也發現，有些人在尸檢時證實存在所有能診斷AD的神經病理學特征，但卻終生未出現癡呆癥狀；尚未可知的是，如果他們活得更長，這些個體是否會表現出臨床癥狀。也有可能是，由于認知或腦儲備、保護性遺傳因素或環境的影響，一些個體對AD-P有相對的抵抗力。目前，生前生物標志物的最新進展允許我們來檢驗一個假說，即許多具有AD-P實驗室證據的個體確實是處于AD的臨床前階段，并決定哪種生物標志物和認知表現對于隨后的臨床認知功能下降和AD-C的出現最有預測性。

　　三、 AD的連續性病程

　　由美國國立老化研究所和AD協會成立的另外兩個工作組，主要致力于在AD-P的基礎上進一步研究由潛在的AD-P所導致的MCI和癡呆這兩個臨床階段的診斷標準（參見Jack等撰寫的緒論）。我們組則致力于針對有早期AD病理改變證據但不符合MCI或癡呆臨床標準的個體提出研究建議。很可能甚至連這個臨床前階段也代表了一個連續過程，即從僅攜帶AD-P生物標志物證據提示可能進展為AD癡呆的完全無癥狀的個體，到已有非常細微的認知功能下降但尚未滿足MCI診斷標準的個體（參見由Albert等撰寫的MCI工作組建議）。后一組個體可被歸類為“不正常，亦非MCI”，但按照目前標準也包括在臨床前AD組中（圖1）。重要的是，這種臨床前AD的連續過程還包括：⑴攜帶一個或更多載脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因的個體，當他們達到AD-P生物標志物陽性時其AD患病風險顯著增加；⑵常染色體顯性遺傳突變的攜帶者，當他們處于癥狀前生物標志物呈陽性的疾病階段時，他們幾乎肯定將會表現出臨床癥狀并進展為癡呆。

　　我們小組仔細考慮了幾個名稱來最好地概括疾病的這一階段，包括“無癥狀的”，“癥狀前的”，“潛在的”，“表現前的”和“臨床前的”。我們認為，“臨床前”這一術語能最好地概括本病進展過程中的這個概念性階段，但并不意味著所有具有早期AD病理學證據的個體一定會進展為臨床AD癡呆。那些生物標志物陽性但認知正常的個人目前可能被定義為“無癥狀但處于AD癡呆危險中”。事實上，我們的目標是更好地確定在生物標志物陽性個體中良好預測認知功能下降的因素，從而達到對于臨床前AD的精確概括。

　　（圖1）

　　四、 AD病理生理順序的模型

　　為了方便AD臨床前階段概念的討論，我們提出了一個AD病理生理級聯的理論模型（圖2）。重要的是要了解，盡管是以普遍的證據為基礎，這個模型也可能是不正確的，并且肯定是不完整的，需要更多的實驗室和臨床研究完成后將該模型進一步完善。事實上，這個模型應被視為將多領域研究成果匯集成一個整體的初次嘗試。

　　（圖2）

　　該模型將Aβ的堆積視為AD病理生理過程中的一個關鍵的早期事件。但是我們承認AD病因仍然不明確；一些研究者認為，突觸的、線粒體的、代謝的、炎癥的、神經元細胞骨架的以及其他年齡相關的改變，可能在AD病理過程中比Aβ發揮更早期，或者更核心的作用。在散發、晚發AD中，Aβ42加工清除的異常是否是其病因仍存在明顯爭議。一些研究者認為Aβ聚集成纖維形成可能是對抗寡聚體的一種保護機制，因為寡聚體可能是Aβ更具突觸毒性的形式。然而所有已知的常染色體顯性遺傳性早發AD是由于或至少部分由于淀粉樣前體蛋白（APP）生成或剪切異常所致。同樣，21三體綜合征患者由于在21號染色體上有3個完整的APP編碼區拷貝，無一例外均出現AD-P改變。最后，ApoE這個晚發性AD的主要遺傳危險因素，會影響Aβ的運輸和斑塊清除。尸檢和生物標志物研究（見后文）都同樣提示，Aβ42的堆積（AD最大的危險因素）隨著老齡化的進展而增加。目前，把Aβ作為一個發展為AD臨床綜合征的危險因素與Aβ沉積作為一個AD可以檢測的早期階段相區別是否有意義或者可行還不清楚，因為現有證據表明這兩個概念似乎都有道理。

　　此外，突觸消耗、細胞內tau蛋白的過度磷酸化以及神經元丟失總是在AD中發生。同時在尸檢中，這些標記與臨床損害的關聯似乎優于斑塊計數或總Aβ負荷。雖然我們在后面展示了“上游”Aβ沉積與“下游”病理改變標志物相關的證據，包括tau蛋白異常、神經功能障礙、膠質激活和神經元丟失及萎縮，但是Aβ沉積是否足夠啟動AD的下游病理級聯還有待證實。這樣的神經退行性過程是否與Aβ寡聚體的直接突觸毒性、纖維狀Aβ所致的軸突聯系中斷、或者導致突觸功能障礙、神經退行性變、神經原纖維纏結及最終神經元丟失導致的“二次打擊”是否相關仍然未知。

　　流行病學資料表明，存在可能會顯著改變AD-P臨床進展的調節因素，雖然這些因素改變基礎病理生理過程本身的證據是不太可靠的。大型隊列研究發現，多種健康因素可能增加認知下降或AD癡呆的發病風險。尤其是血管危險因素，如高血壓、高膽固醇血癥和糖尿病與增加癡呆的風險相關，并有可能直接影響AD病理對老齡化大腦的作用。抑郁癥狀、淡漠和慢性心理困擾也可能增加MCI和癡呆的風險。尚不清楚是否存在特殊的環境暴露（如頭部外傷），可能影響病理生理的進展或病理改變的臨床表現。在積極的一面，有證據顯示從事某些特定的活動包括認知方面，身體方面，休閑以及社會活動，可能會降低MCI和AD癡呆的風險。

　　AD-P表現和AD-C出現之間的時間間隔也可能受大腦或認知儲備等因素影響。儲備的概念最初被引用來解釋尸檢中發現的AD組織病理學改變不總是與臨床損害的程度一致這一現象，并且可被認為是可以忍受更高程度損傷而不出現臨床癥狀的能力。“腦儲備”是指大腦耐受病理損傷的能力，也許是因為突觸密度較高或者健康神經元數量較多，這種足夠的神經基質滿足了支持正常功能的條件。相比之下，“認知儲備”是指調節其他大腦網絡工作或運用認知策略以應對漸進的病理損害的能力。這兩種儲備方式是不能明確分隔的，因為許多因素，例如較高的社會經濟地位或者經常參與刺激認知活動的工作，可以同時促進兩種儲備方式。當在較低的年齡校正下，較高的教育和社會經濟地位一直與AD發病率有關。最近的研究表明，高儲備可能主要是導致個人更長時間耐受AD-P的因素，但也可能與到達“臨界點”代償機制開始失效后，認知功能迅速下降有關。

　　五、 AD的臨床前階段的生物標志物模型

　　最近已提出一種生物標志物模型，在其中被廣泛驗證的AD-P標志物被視為異常，并且也以一種有序的方法達到上限，這種生物標志物模型與前面討論過的AD的病理生理假設順序相平行，并與追蹤臨床前AD階段特別有關（圖3）。腦Aβ淀粉樣變性的生物標志物包括，腦脊液Aβ42的減少，正電子發射斷層掃描（PET）成像上Aβ示蹤劑的保留增加。腦脊液tau蛋白升高對AD不是特異的，而被認為是神經元損傷的生物標志物。PET上氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）攝取減少，顳頂葉代謝減低，是AD相關的突觸功能障礙的生物標志物。腦結構磁共振成像（MRI）發現內側顳葉、邊緣系統和顳頂葉皮質的特征模式腦萎縮是AD相關的神經退行性變的生物標志物。

　　（圖3）

　　這一生物標志物模型改編自Jack等提出的原始圖形并增加臨床前階段，其具有以下特點：⑴Aβ沉積的生物標志物首先發生異常，之后在臨床癥狀出現前有大量的Aβ累積。Aβ沉積和臨床癥狀之間的時間間隔期還需要被量化，但目前的理論認為這一間隔期可能超過10年。與前面描述的假設性病理生理模型類似，間隔期長短的個體間的差異可能是由于大腦儲備、認知儲備以及其他共存病理學變化間的差異造成的。請注意，在這種生物標志物模型中，腦Aβ的沉積是必要的，但不足以產生MCI和癡呆的臨床癥狀。⑵突觸失能的生物標志物，包括FDG和功能磁共振成像（fMRI）技術，可能可以顯示極早期的異常，特別是在ApoEε4等位基因的攜帶者中，這些人可能在Aβ沉積可測定之前就表現出功能異常。這些突觸標志物的嚴重性及隨時間的變化與MCI和AD癡呆的臨床癥狀相關。⑶作為一種神經元丟失的生物標志物，結構性MRI的異常出現稍晚，并且MRI的異常發現與MCI及癡呆臨床階段的表現保持密切的聯系。⑷這些生物標志物都不是靜態的：每一個生物標志物的變化速度隨時間而變化，并遵循一個非線性過程，這被假設成S形。⑸來自影像學生物標志物的解剖信息提供了有用的疾病分期信息，其中疾病相關的影像學異常隨著疾病進展以特征性方式而變化。

　　六、將AD的病理學與早期癥狀學相聯系的生物標志物和尸檢證據

　　很多基于多中心的AD生物標志物的開創性研究正在進行中，包括AD神經影像學研究（ADNI）、澳大利亞老齡化影響、生物標志物和生活方式旗艦性研究（AIBL），以及正在數個科研中心進行的著眼于臨床前人群的主要生物標志物研究。上述研究初步提示，生物標志物異常與AD的病理生理過程相一致，并且在顯著的臨床癥狀出現前即可檢測到，可預測后續認知的功能下降。最近的許多研究都集中在Aβ這一標志物上，包括檢測腦脊液Aβ42，或者借助于與纖維樣Aβ結合的放射性示蹤劑進行PET淀粉顯像。這兩種監測方法均表明，相當一部分臨床上表現正常的老年人有Aβ沉積。“Aβ陽性”的正常個體確切的比例與研究隊列的年齡和遺傳背景有關，但是范圍在20﹪~40﹪，該結果與大規模的尸體解剖觀察相一致。此外，有證據證明尸檢發現的腦內AD-P與情節記憶有關，即使是在“正常”范圍內。更有意義的是，尸檢檢測到的某一年齡層的“Aβ陽性”的正常個體比例，與10年后診斷為AD的比例相一致（圖4）。同樣，遺傳高危組人群在出現明顯的認知損害之前，就已經存在Aβ沉積。以上研究均支持在可檢測的AD-P出現與AD-C開始之間有很長的時間間隔這一假設。

　　（圖4）

　　現在多個小組已經報道，存在低腦脊液Aβ1~42或高PETAβ結合的認知正常的老年人表現出腦內功能網絡的破壞及腦容量的減少，這與AD患者中所觀察到的改變相似。Aβ陽性者是否也表現為神經心理學測驗分數較低，對于這個問題文獻報道結果不一。這可能與研究個體處于臨床前連續病程的階段、認知評估方法以及認知儲備異質性有關。一些早期的研究提示，Aβ陽性的認知正常老人的腦萎縮比例增加，認知功能減退和進展為癡呆的風險亦增加。在臨床正常的老人中，對其他生物標志物的多項研究，包括容積MRI、FDG-PET或血漿生物標志物，同時提示這些指標對認知下降有預測價值。顯然，我們需要通過更進一步的縱向研究來證實上述的發現，并選出能最佳預測認知下降可能性和速度的因素組合，并更好地了解認知下降風險的個體差異。

　　作為以年齡為風險因素的縱向人群研究的補充，研究者繼續在認知正常但存在基因風險或合并其他風險的人群（例如有家族史）中檢測及追蹤與AD發病相關的生理及認知變化。迄今為止，公認的AD遺傳危險因素包括常見的ApoE等位基因變異（晚發型AD的主要易患基因）及少見的早發型AD致病突變——早老1、早老2及APP基因突變和21三體綜合征。在這些基因的無癥狀攜帶者中進行的生物標志物研究顯示腦脊液和PET淀粉成像中存在Aβ沉積，其他還有FDG-PET低代謝、fMRI異常及腦萎縮。這些變化均可以先于癥狀前十多年發生。

　　七、認知研究

　　盡管早期預測AD-P的生物標志物具有肯定的研究前景，我們不能忽視也有助于早期診斷的行為學標志物。神經心理學及認知功能老齡化研究顯示，隨著老齡化進程，信息處理速度和執行功能（工作記憶、任務切換、抑制功能）以及推理能力下降。在癡呆前的多個時間點對認知功能進行評估，提示在癡呆出現前的10年內，情景記憶以及非記憶域的認知功能也在逐漸下降。重要的是，認知功能隨時間改變的曲線模型提示，癡呆的臨床前狀態中不僅有一個長期且緩慢的過程，而且還有一個認知下降的加速過程，大概開始于MCI發生若干年前。最近研究還表明，即使沒有顯著的客觀記憶損害，患者自己覺察到的輕微的認知下降同樣可能預示著將來會發生認知減退。盡管已有多項納入數千人的大型研究，以主觀和客觀的認知測試來預測進展為AD的風險的愿望仍不能完全實現。對隨時間推移發生的認知功能變化的多次評估可能要比任何單次檢測更敏感。針對老年人的其他縱向研究，諸如將生物標志物與能敏感檢測出輕微認知下降的測試相結合等方面的研究是相當必要的。

　　八、說明

　　盡管上述研究提供了令人信服的證據，即在認知“正常”老年人中的Aβ標記與其他在AD癡呆中所見的腦改變相一致，并且這些特異性指標可能能較為準確地預測進展為AD-C的高危人群。我們也要充分認識到這些研究中大部分存在潛在的不確定因素。其中許多都可能存在隊列偏倚。尤其是，生物標志物和認知研究均不能代表普遍的老年人群，因為他們通常是“方便的樣本”，即志愿者隊列往往來自那些教育水平和社會經濟地位較高的人群。這些志愿者罹患一些可能影響認知下降并與年齡相關的合并癥的幾率也較低。愿意參加這樣深入研究的老年人可能也攜帶了“志愿者基因”，他們比一般的老年人更具積極的參與性。另一方面，一部分人因為主觀關心自己的記憶功能或有陽性家族史而自我選擇參加相關的研究，導致在某些隊列中，ApoEε4攜帶者的比例較高。

　　同樣要注意的是，盡管這些生物標志物的發現已經徹底變革了早期AD領域，但這些標志僅僅是潛在疾病的“表象”，并不能全面反映活體大腦的生物學過程。例如，腦脊液和PET顯像中的Aβ標志主要是對纖維狀Aβ聚集的估計，并不反映Aβ寡聚體的負荷，而后者可能與突觸毒性相關。同樣，我們對突觸失能的表象測定，如fMRI或FDG-PET，均為神經功能的間接測量。其他的神經退行性變的標志物，如腦脊液tau表達和容積MRI，對于AD的進程并不是特異的。最后，生物標志物與認知狀態間的關系可能隨著年齡和遺傳背景而顯著變化。特別是，在高齡老人中，AD-P存在與否與臨床癥狀間存在分離；這一現象值得進一步闡明。

　　最后，再次強調，雖然Aβ沉積和神經炎斑塊形成對明確的AD診斷是必需的，目前的證據亦表明，Aβ聚積是AD病理-臨床連續過程中的一個早期的可被檢測到的階段，但是在散發的晚發型AD中，Aβ作為病因學啟動因子的作用仍有待證明。可能有Aβ沉積的“上游”的病理生理事件尚未被發現，而且Aβ與神經退行性變之間的關系也尚不清楚。相應地，迄今為止，有效降低Aβ沉積的生物學療法均不能使AD患者獲得臨床益處。這也是我們特別關注的方面。因此，不同于Aβ通路的病理生理途經及相應的治療方法是未來研究的重要思路。

　　九、AD臨床前階段的可操作性研究框架草案

　　為了便于今后的研究，我們提出了用于操作的研究標準，來定義有進展為AD風險的研究隊列，這些標準適用于：⑴縱向自然病史研究，以確定Aβ標志的出現，無論那是單獨的或與其他神經退行性病的標志相結合，對臨床上認知正常的老年人的認知功能下降是否具有預測性；⑵針對可能緩解病情藥物的臨床試驗，探討其對生物標志物演變和（或）對臨床癥狀發生的影響。

　　我們再次強調，這個框架草案并不適用于臨床診斷標準。目前在臨床環境中使用這些生物標志物是不合理的，因為很多滿足所提出的研究標準的個體，可能終其一生也不會表現出AD的臨床特點。目前沒有足夠的信息將AD的臨床前生物標志物與隨后的臨床進展關聯在一起，不適當地使用該框架草案可能會引起不必要的擔心。

　　該研究標準是建立在一個假設的基礎之上，即AD的特征是一系列生物學事件在臨床診斷為癡呆前就已經開始了。基于遺傳高危組和老年隊列的研究證據，我們提出假設，即Aβ的堆積，或腦淀粉樣變性的階段，是目前AD的最早的可測量的階段之一，并且發生在任何認知癥狀證據之前。我們假設，對于臨床上認知正常的老年人，若存在Aβ的“陽性”生物標志物，尤其是同時存在AD-P的其他生物標志物異常時，隨后往往會出現AD-C過程及針對AD-P的治療有效。

　　認識到AD的臨床前階段代表了一個連續過程，其中某些人可能永遠不會超越“Aβ沉積”階段，表現出認知損害癥狀。我們進一步推薦下面的分期標準（表1），可能對確定研究隊列來驗證一些特殊的假說有利。根據這一分期標準，可選擇研究隊列，以優化確定特異性結果（對既定研究類型如自然病史研究或臨床試驗很重要）及研究時長的能力。“下游”生物標志物或輕微認知癥狀的出現并伴隨著Aβ的沉積可能增加認知障礙癥狀迅速出現及幾年內發展為MCI的可能性。一個或更多的其他生物標志物的存在表明個體已經發生了早期的神經退行性變。因此，在下游病理過程啟動后，淀粉樣修飾療法可能不會特別有效。然而也有特殊情況，如制藥工業試驗，可能需要一個認知或臨床終點，而不是單純依靠生物標志物結果。在這些情況下，最好增加AD臨床前階段后期的研究對象，其伴有輕微的認知下降，他們可能會較快地在短期內轉變為MCI。我們認為，隨著新的研究結果的出現，這些分期階段也可能需要重新界定。而且在這些分期中臨床隊列納入的描述的可行性尚不清楚。根據Aβ陽性來招募志愿者，并進行事后分析以確定生物標志物異常的特定組合的預測價值可能是最容易的。該研究標準提出的目的是易化新數據的標準化收集，以更好地定義臨床前AD的范圍及闡明最有可能進展為AD-C的個體的內顯型。

　　（表1）

　　㈠ 第一階段：無癥狀腦淀粉樣變的階段

　　這些人有Aβ沉積的生物標志物證據，包括PET淀粉樣顯像上示蹤劑保留增多和（或）腦脊液中Aβ42含量降低，但沒有其他提示神經退行性變的腦改變的證據或輕微的認知和（或）行為癥狀。確認“Aβ陽性”的標準仍在不斷發展。雖然最近的研究表明，可能有一個預測從MCI進展為AD癡呆的腦脊液Aβ42劃界值，未知的是，在正常或接近正常認知的個體中，是否存在一個類似的閾值來預測認知下降。同樣，仍不可知的是，使用PET成像技術，分別對Aβ沉積的皮質區域或特定的解剖區域提供Aβ斑數量閾值是否具有預測價值。最近的數據顯示，雖然腦脊液Aβ42表達明顯與PETAβ顯像的定量測量值（分布值比率或標準攝取值）負相關，也會有一些腦脊液Aβ42減少的個體，PET掃描卻沒有顯示Aβ陽性。現在仍不清楚這一發現是反映了這些技術的閾值標準不同，還是腦脊液Aβ42的減少是比沉積更早期的標志。此外，可能存在特異作用于腦脊液或PETAβ標記的遺傳效應。

　　如前所述，我們注意到目前可用的Aβ的腦脊液和PET成像生物標志物主要提供Aβ聚集及其纖維狀形式沉積的證據。盡管有限，但目前數據表明Aβ的可溶性或寡聚物形式與作為后備儲蓄的淀粉樣斑塊處于動態平衡中，目前未知的是，是否有一個可識別的斑塊前階段，在其中只有Aβ可溶性形式存在。由于實驗室數據越來越提示，Aβ的寡聚形式可能在病理級聯過程中最為重要，所以有關測定腦脊液和血漿Aβ寡聚形式的研究不斷增多。也有來自于基因風險隊列的新數據表明，根據現有的Aβ標志物，突觸的變化可能出現在Aβ沉積之前。因此，在未來可能會發現第一階段之前的一個疾病階段。

　　㈡ 第二階段：Aβ陽性+突觸失能和（或）早期神經退行性變階段

　　這些人有Aβ陽性，并存在1個或多個神經元損傷相關的“下游”AD-P標記。目前發現最可靠的神經元損傷的標記是：⑴升高的腦脊液tau或磷酸化tau蛋白；⑵FDG-PET提示腦內AD樣代謝減退[即分布在后扣帶回、楔前葉和（或）顳頂葉皮質]；⑶特定解剖分布（即頂葉后部和中部，后扣帶回和后顳葉皮質）范圍的皮質變薄或灰質丟失，和（或）容積性MRI上的海馬萎縮。將來的標志物可能還包括評價大腦默認網絡連接的功能MRI的測定。盡管既往的研究表明，相對于Aβ陰性者，Aβ陽性者在這些標記上多顯示為異常，但同樣存在明顯的個體差異。我們假設伴早期神經退行性變證據的Aβ陽性者，可能處于臨床前AD的后期階段。目前還不清楚檢測上述AD-P的其他生物標志物之間的差異是否可行，但有一些證據表明借助FDG-PET和fMRI等功能性影像技術，早期突觸失能可能在腦萎縮之間就能觀察到。

　　㈢ 第三階段：Aβ陽性+神經退行性變的證據+輕微的認知下降

　　我們界定具有Aβ沉積及早期神經退行性變的生物標志物證據，以及有輕微認知功能減退的個體處于臨床前AD的晚期階段，并且接近MCI臨床標準的邊緣階段。即使他們的認知評估處于正常范圍內，這些人的認知功能相較于自我基線水平有所下降（尤其是在考慮個體的認知儲備時）。研究表明更敏感的認知評估的工具，特別是對情景記憶的評估，有助于在Aβ陽性者中檢測到非常輕微的認知下降。關于是否記憶力下降的主訴或其他輕微的神經行為變化將有利于預測認知障礙進展，尚不十分清楚，但將生物標志物和輕微認知變化主觀評估相結合將有利于預測。

　　十、后續研究的重要性

　　我們為AD臨床前階段的研究提出了一個生物標志物標準的總體框架；然而，需要更多的工作來探索最佳的腦脊液檢測及PET或MRI分析技術，特別是研究特異的閾值來符合這些標準。在多中心、多項研究、多個國家的層面上推廣標準化生物標志物劃界值是一件相當具有挑戰性的事情。目前有關體液和影像學生物標志物的劃界值的規范和驗證正在多個科研和制藥工業實驗室及多項多中心研究中進行。這些標準需要在大型的多中心自然病史研究中得到驗證，或作為預防性臨床試驗的臨時標準。舉例來說，建立高重測信度和高跨中心信度的生物標志物監測方法、并描述生物標志物的一系列變化、以及確定何種程度上這些生物標志物預測隨后的臨床惡化或臨床獲益，以上幾點都是非常重要的。特別是，評估確定“Aβ陽性”的方法是重要的，因為目前還不清楚Aβ沉積是一個生物學相關的連續過程，或者如很多腦脊液相關研究提示的，是否有所謂的閾值來預測臨床變化。是否這些閾值應該根據年齡或基因型調整也尚屬未知。一旦這些閾值確定后，根據腦脊液或PETAβ成像上的“Aβ陽性”來選擇研究隊列，并利用其他的生物標志物和認知評估進行歸因分析來確定其他的預測值就更加可行了。

　　雖然近期在生物標志物方面的發現已經極大增強了我們早期發現AD-P的能力，探索新的生物標志物仍然是非常必要的。特別是雖然目前的有關生物標志物的研究提供了有關Aβ沉積的證據，但體內寡聚體形式的Aβ生物標志物將會具有更加重要的價值。神經元內病理的影像標記研究，包括tau蛋白或纏結特異形式及α- 突觸核蛋白的特異生物標志物也同樣是相當必要的。此外，更敏感的影像學標志物，如fMRI和彌散張量成像，可以發現早期突觸功能障礙和功能及結構的脫節，未來有利于追蹤降低Aβ療法的療效。最后，我們可以應用目前可用的生物標志物作為一種新的“金標準”，來重新評估以往由于臨床正常和AD患者存在過度重疊而被放棄的血液及尿液標志物。這些相當大比例的腦脊液和PET顯像上“Aβ陽性”的臨床正常個體可能對以往試圖鑒別“正常”和AD患者的研究造成了混淆。

　　同樣，確定和驗證神經心理和神經行為測定方法，以識別AD的早期表現是另一亟需完成的工作。我們需要針對各種認知和行為域，選擇敏感的評估方法，以揭示對AD病理改變易感的神經網絡中的早期突觸功能障礙。我們還需要發現其他領域中更早期的功能變化，包括社會交往、情緒、精神運動功能以及決策制定。這些評估將使我們更好地將病理過程和臨床癥狀聯系起來，并有助于在疾病的超早期對潛在的減緩疾病的藥物療效進行監測。

　　提議的標準主要適用于有癡呆風險的高齡人群，因為要作為常染色體顯性突變攜帶者和純合ApoEε4攜帶者的試驗的納入標準可能需要先進行基因狀態測定。針對有基因風險人群的試驗可能應用上述標準將AD臨床前期個體進行階段區分。在遺傳高危隊列中，甚至可能檢測到癥狀前AD的更早期階段，該階段處于可檢測到的腦淀粉樣變性之前。一些FDG-PET和fMRI的研究表明，突觸功能障礙可能在青年及中年ApoEε4攜帶者中存在，并可能在Aβ的纖維沉積之前有其他的生物標志物的改變，在該階段癥狀前干預治療反應較好。臨床前AD這一概念的提出，以及相關的識別和追蹤這一疾病階段的生物標志物的發現，對開發新藥有重要的提示。針對臨床前AD的治療將延緩、降低發病風險，或者徹底阻止臨床階段的發生。正如最近指出的，對這些治療方法的臨床試驗進行臨床事件節點的觀察，將需要大批健康的志愿者、大量的金錢和多年的研究。研究人員提出在AD高危的認知正常的人群中進行新藥的研究，可大大縮短研究時間。納入這些研究中的對象可以包括常染色體顯性突變攜帶者（基本上有100﹪的機會發展為臨床AD）或那些有可能發展為散發性AD的個體（例如，ApoEε4攜帶者或有臨床前AD病理學生物標志物證據的對象）。應用生物標志物而不是臨床終點，可以加快這些試驗的進展；然而，監管機構在批準將生物標志物作為替代終點之前必須確定，用此種生物標志物來預測有臨床意義的結果是合理的、可能的。為了提供這種證據，研究的策略就是在發病風險最高的臨床前AD人群中使用最有保證的生物標志物，以此在生物標志物效應和AD的臨床癥狀發生之間建立一種聯系。我們設想當科學方法和加速的監管批準途徑支持多個使用生物標志物來確定研究對象和提供短期結果的臨床前AD試驗時，以服務于AD臨床階段的有效治療方法將盡快被找到。一些針對遺傳風險和Aβ陽性的老年人新的臨床試驗正在設計和實施中，包括阿爾茨海默顯性遺傳網（家族性AD的DIAD研究），老年癡呆的預防行動，及AD合作研究（ADCS）正在考慮中的無癥狀AD的抗Aβ的治療（A4）試驗。

　　最后，假設前述的觀點是正確的，在AD臨床前階段做出AD“診斷”，需考量倫理和實際操作的問題。基于此，我們的建議僅限于科研范疇，但公眾對由AD-P證據來識別無癥狀個體這一認識還存在諸多爭議。特別是在任何研究結果轉化為臨床應用之前，我們都要反復思考這個令人心酸的問題：“如果無能為力，為什么有人想在可能出現癥狀的10年前就知道自己患有AD”。首先，有幾個重要的原因，包括社會和經濟規劃。即使缺乏有效的治療方法，為什么有些人亦希望知曉在未來10年內可能罹患AD的風險。然而，我們希望借助AD-P進行臨床前診斷，將有助于開發早期有效的治療方法，類似于在癌癥、心血管疾病、骨質疏松、糖尿病中所應用的臨床前治療所帶來的獲益。完全有可能的是，當神經退化過程已經形成后，即使一些有前途的藥物，尤其是Aβ的修飾劑，亦將無法影響癡呆甚至MCI階段的AD臨床進程，但這些藥物可能在AD-P的早期階段有效。

　　是否多數有AD-P證據的無癥狀個人注定要發展為AD癡呆，最能預測認知下降的生物標志物和（或）認知內部顯型有哪些，是否在AD的臨床前階段應用疾病修飾治療可逆轉癡呆的進程，諸如這些問題需要10年以上才能給出答案。因此，我們必須迅速行動，驗證上述假設，并在新的數據基礎上調整我們的模型和研究設計。由于潛在的生物活性治療可伴有輕微的但顯著的副作用，我們需要確定是否有足夠的把握來預測認知癥狀的出現，因此應在無癥狀個體的治療中適當權衡風險/收益比。顯然，許多問題仍有待回答，其中可能有其他因素會影響進展為臨床AD的可能性。然而，過去20年研究的成果使得現在具有戰略性的手段來驗證上述假說，并將研究的方向著眼于癡呆的早期干預，并最終實現AD的預防。（賈建平 郭起浩 黃麗 陸璐 張逸馳 邢怡譯 《美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病臨床前階段的定義》 中華神經科雜志2012年5月第45卷第5期））

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