帕金森病刻板行為的流行病學、臨床表現及診治

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2014/10/31 13:34:00

帕金森病 (PD) 是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，臨床上以震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙等運動癥狀為主要表現。近年來研究發現，患者除運動癥狀之外還會出現許多非運動癥狀，例如刻板行為、沖動控制障礙、多巴胺失調綜合征等。文章發布于《中華老年醫學雜志》，醫脈通小編將其整理為資訊，與大家共享。

目前國內關于帕金森病刻板行為的報道較少，但刻板行為可導致患者嚴重的失眠癥與精神疾病后果。為提高臨床醫師對帕金森病刻板行為的認識，現將從刻板行為的流行病學、易感因素、臨床表現、診斷標準以及治療做一綜述。

一、帕金森病刻板行為的流行病學

目前關于刻板行為的報道較少，其確切的患病率仍不清楚。Fasano 等研究可卡因成癮者發現刻板行為發生率為 8%；Miyasaki 等對 373 例處于各階段病程的 PD 患者采用問卷調查方式發現，PD 患者刻板行為患病率為 1.4%。Evans 等通過調查 50 例使用大劑量左旋多巴替代治療患者發現，刻板行為患病率為 14%。

Pallanti 等研究報道 PD 患者行雙側丘腦底核電刺激術后約 20. 8% 患者出現刻板行為。服用多巴胺受體激動劑治療的不安腿綜合征患者約 7% 出現刻板行為。各種關于刻板行為患病率的研究結果不盡相同。這些研究報道的患病率差異主要是由于刻板行為還未給出明確定義，因而沒有統一的診斷標準。

同時與各研究中人口數量、治療方案以及所采取的評估方法不同等有關。此外，由于臨床醫師對刻板行為的認識不夠充分，以及患者對自身行為的尷尬而不愿透露，使得刻板行為的患病率被低估，總的趨勢是研究人口數目越大則刻板行為的患病率越低。

二、帕金森病刻板行為的病因及易感因素

目前關于帕金森病刻板行為的病因及易感因素尚在研究中。Fasano 等曾描述 2 例使用左旋多巴治療的帕金森病患者產生了刻板行為。Bonvin 等報道了 2 例患者由于增加左旋多巴等效劑量而產生了刻板行為，刻板行為在減少左旋多巴劑量后得到改善。

但是，Kurlan 卻認為，刻板行為的發生和改善與左旋多巴的使用及劑量無關。Shapiro 等發現刻板行為的產生與多巴胺受體激動劑相關。Kulisevsky 等觀察到刻板行為在減少多巴胺受體激動劑后得到改善。

綜合各文獻報道，發生帕金森病刻板行為的原因可能主要與以下幾點相關：(1) 多巴胺替代治療劑量過量；(2) 多巴胺能藥暴露時間長短；(3) 使用非典型抗精神病藥物治療；(4) 深部腦電刺激術治療 (DBS)。

帕金森病患者使用的藥物、疾病的嚴重程度、性格、習慣等與刻板行為的發生有著復雜的相互影響。刻板行為的臨床嚴重性與疾病發作時年齡較小、男性、濫用藥物、額葉損害等相關。刻板行為的發病率可隨疾病的加重而增加，同時伴有刻板行為的帕金森病患者的異動癥比無刻板行為的帕金森患者的異動癥更嚴重，且刻板行為的嚴重程度與異動癥的嚴重程度相關。

三、帕金森病刻板行為的發病機制

目前對于 PD 患者刻板行為的發病機制尚不明確，綜合各種研究結果可能與以下機制有關：(1) 多巴胺過度刺激：帕金森病的刻板行為是腹側紋狀體到伏隔核的中腦邊緣通路的異常多巴胺能刺激的結果。同時，也有報道認為，過量的多巴胺能刺激導致皮層 - 紋狀體 - 丘腦 - 皮層環路的直接通路被激活，從而導致帕金森病的刻板行為。

(2) 紋狀體性狀改變：帕金森病的刻板行為可能與紋狀體腹側或背側結構改變，包括伏隔核的改變有關，并且與精神運動刺激和腦獎賞機制有關。Evans 等研究發現，8 例同時有強迫使用左旋多巴和刻板行為的患者與無強迫使用左旋多巴和刻板行為的患者相比，前者在攝取左旋多巴后其紋狀體腹側有更高水平的多巴胺，表明刻板行為可能與紋狀體腹側的致敏化有關。

(3) 多巴胺受體非生理性脈沖性刺激：臨床及臨床前證據顯示，慢性間歇性多巴胺受體激動劑治療帕金森病可導致異動癥和刻板行為。在多巴胺耗竭的紋狀體中多巴胺受體非生理性脈沖性刺激可使多巴胺傳輸致敏，并出現左旋多巴導致的異動癥。

(4) 額葉損害：有研究認為額葉皮層放射至紋狀體的纖維可抑制 DA 導致的刻板行為，額葉損害可導致人類自主調節功能失控，而且大范圍的額葉損害與刻板行為的程度相關。

四、帕金森病刻板行為的臨床表現

刻板行為是一種強烈的、過分的、無目的的重復行為，如著迷于重復地操作一件機械設備，反復修理與卸載電視機或收音機部件，漫無目的地開車或走路，反復清潔打掃與整理東西等。刻板行為的各種臨床表現受性別、社會背景、過去的嗜好以及職業的影響。

如男性患者常重復地操縱一些機械設備，如收音機、手表、鬧鐘或汽車零件。女性患者常不停地整理手提包、梳頭發或剝指甲。辦公室職員可能不停地折紙或漫無目的的玩電腦，而裁縫師則收集紐扣等。刻板行為患者喜歡強迫使用多巴胺能藥物，Evans 等發現使用大劑量左旋多巴等效劑量替代治療的刻板行為患者，60% 有強迫使用藥物的現象。

伴有刻板行為帕金森病患者相對于無刻板行為帕金森病患者更易受多巴胺失調綜合征的影響，喜歡使用營救性速效藥物。隨著病程的延長，患者除了社會孤立感加重外，經常使用精神刺激類藥物的患者可能出現被害妄想癥，病態猜忌，視聽嗅幻覺，行為極度活躍或挑釁等癥狀。

刻板行為與心境障礙無關，其與五羥色胺能神經系統無關，選擇性的五羥色胺再攝取抑制劑對于刻板行為無治療作用。刻板行為與強迫偏執癥有相似之處，但與強迫偏執癥不同的是，刻板行為并不是由內心的焦慮或偏執想法所引發，并且刻板行為患者主觀上強迫地認為他們可以擺脫這種困擾性的行為，但是一旦阻止他們從事此種行為，他們會顯得煩躁不安。

刻板行為患者常合并有沖動控制障礙的一些表現如病理性賭博、性欲亢進、大量花錢、強迫使用多巴胺能藥物。與沖動控制障礙相似，刻板行為具有以下特征：(1) 在行為開始之前產生越來越強的緊張感；(2) 即使患者想停止這種行為也會強迫進行；(3) 如果患者無法完成此種活動，他們會不休息或煩躁不安；(4) 在完成行為之后他們會感到內疚。

五、帕金森病刻板行為的診斷標準

目前對于帕金森病刻板行為的認識尚不充分，《精神疾病診斷與統計手冊》里尚沒有關于刻板行為的明確定義，美國精神疾病診斷與統計手冊第四版修訂版中對刻板行為的描述僅有在苯丙胺中毒時描述的刻板及重復行為。Spencer 等經過修改 Evans 和 Fasano 等研究刻板行為時的調查問卷得出刻板行為診斷及嚴重程度量表使用較多。

六、帕金森病刻板行為的治療

臨床醫師應積極觀察研究刻板行為，積極詢問患者及其家庭成員，了解病史時應仔細掌握患者有無長期高劑量多巴胺能藥物服用史、有無無意義、無法控制的重復行為，以及其過去職業愛好等。治療帕金森病的刻板行為，應首先積極降低發展成為刻板行為的風險因素，同時對帕金森病患者采取多巴胺能藥物替代治療時應充分考慮患者個體因素、藥理作用及環境因素的相互影響，尤其是易患人群（男性、疾病發作時年齡小、有藥物濫用史及額葉損傷）。

治療可選用長效多巴胺能藥，因為長效多巴胺能藥對 DA 受體可產生持續性刺激，其相對于快速間歇脈沖式刺激可減少發展為刻板行為的風險。另外，應使用控制帕金森病運動癥狀的多巴胺替代治療藥物的最小劑量。

若帕金森病患者一旦被診斷伴有刻板行為，可采取以下措施：

(1) 修改當前治療方案：如減少或停用多巴胺替代治療藥物，減少藥物對多巴胺 D1 受體的刺激。對于伴有刻板行為的 PD 患者的治療仍主張細水長流，不求全效原則，即要求藥物治療既能控制 PD 癥狀又能避免異常行為的出現。

(2) 避免使用營救性藥物（如阿撲嗎啡等）：停用具有增強左旋多巴作用同時具有擬似苯丙胺性能的藥物如司來吉蘭，以免患者濫用多巴胺能藥。

(3) 夜間停止使用多巴胺替代性藥物治療：因為刻板行為常發生于夜間。

(4)加用兒茶酚一氧位一甲基轉移酶 (COMT) 抑制劑：在治療刻板行為過程中，如果患者出現運動癥狀加重可加用 COMT 抑制劑如恩他卡朋，恩他卡朋可減少左旋多巴使用劑量。此外，有報道恩他卡朋的使用與刻板行為的發生成負相關。

(5) 非典型性抗精神病藥：刻板行為患者同時合并精神癥狀或睡眠障礙，可使用非典型性抗精神病藥如喹硫平。喹硫平可有效控制帕金森患者的精神癥狀，且不會加重運動癥狀。但是，也有研究報道喹硫平可能會導致刻板行為，應該予以引起注意。

(6)金剛烷胺：最近研究發現金剛烷胺可逆轉 PD 患者的刻板行為。在 PD 動物模型研究中，谷氨酸可激活 N- 甲基 - D- 天冬氨酸受體 (NMDA) 導致神經元變性，加重帕金森病。而且帕金森病患者刻板行為及異動癥的發生需同時激活敏化的多巴胺受體和 NMDA 受體。而金剛烷胺是 NMDA 受體阻滯劑，故金剛烷胺可逆轉 PD 患者的刻板行為。患者使用金剛烷胺逆轉刻板行為時，沒有 PD 運動癥狀的加重。因此金剛烷胺有可能成為一種新的治療方法。但這還需要更進一步的研究。

(7) 氯氮平：刻板行為同時合并有異動癥和精神障礙時可使用氯氮平。低劑量氯氮平可阻斷精神運動的致敏化并可減輕異動癥。但是，目前尚無關于刻板行為患者使用氯氮平的報道，因此，這一前瞻性的假說需要臨床研究進一步證實。

(8) 低頻重復經顱磁刺激：目前有研究認為低頻重復經顱磁刺激前額葉皮層背外側對于帕金森病刻板行為的治療具有短暫性益處，但是該研究樣本量較少，且癥狀緩解時間較短暫，故仍需更多研究以證實該結論。