趙建法，于蘇文
（中國人民解放軍一O二醫(yī)院神經(jīng)科，江蘇常州213003）

［關(guān)鍵詞］ 利魯唑片：運動神經(jīng)元病；肌萎縮側(cè)索硬化
［中圖分類號］ R971.6 ［文獻標識碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2002）03-0301-03 

 
    運動神經(jīng)元病（Motor Neuron Disease.MND）是一種進行性加重的運動神經(jīng)元變性疾病，其主要代表疾病為肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。由于這類疾病的病因、發(fā)病機制尚不明了，其治療也是臨床上的一個難題。近年來，臨床上使用利魯唑片（Riluzole）延長ALS患者的存活時間有著較為滿意的結(jié)果。本文就利魯唑片的藥理機制、療效及副作用等綜述如下。

 
    1 作用機制 
    利魯唑片（Riluzole；商品名：力如太，Rilutek）由Rhone Poulenc Rorer公司合成，化學結(jié)構(gòu)為2-氨基-6-三氟甲基苯噻唑.該藥能自由透過血腦屏障。在嚙齒動物的研究中，該藥具有抗驚厥作用，這種性質(zhì)與二羧基氨基酸的拮抗劑相似，能抵抗興奮性氨基酸所誘導的腦皮質(zhì)中鳥苷單磷酸的升高和嗅結(jié)節(jié)、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放，因此，推測該藥可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞；在急性腦缺血模型中，利魯唑片可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經(jīng)元的變性，這更進一步提示利魯唑片與谷氨酸之間的關(guān)系，而且，Estevezr報道，在動物的谷氨酸損傷模型中，利魯唑片對胎鼠運動神經(jīng)元有明顯保護作用，且與劑量相關(guān)。

 
    利魯唑片確切的神經(jīng)保護機制尚未明確，Umemiya等認為利魯唑片并不是通過抑制突觸前神經(jīng)元興奮來抑制突觸前遞質(zhì)傳遞，Bryson等認為利魯唑片通過3種機制作用于ALS，①抑制谷氨酸釋放；②抑制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應（阻斷興奮性氨基酸受體）；③穩(wěn)定電壓依賴型鈉通道的非激活狀態(tài)（抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細胞體上的電壓依賴型鈉通道）。

 
    2 藥物動力學 
    利魯唑片口服后約有90％吸收，其生物利用度為60％，服藥后1～1.5 h達高峰濃度，利魯唑片廣泛地與白蛋白及脂蛋白結(jié)合，主要在肝臟中代謝。最初的代謝途徑為經(jīng)CYPIA2羥化直接葡萄糖醛酸化后產(chǎn)生一系列中間代謝產(chǎn)物，最后通過腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑片量小于總量的l0％，不到l0％的利魯唑片代謝產(chǎn)物通過糞便排出；高脂飲食可能降低單劑利魯唑片的吸收，高脂飲食對長期治療的影響還沒有研究Bruno等研究了100例ALS患者的利魯唑片治療，認為利魯唑片的清除率與劑量、治療時限無關(guān)，而病人的個體差異很大，女性清除率比男性低32％，不吸煙者比吸煙者低36%。

 
    3 療效 
    關(guān)于利魯唑片治療MND的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，來自法國和比利時的155例門診患者，其中32例有早期延髓麻痹癥狀，123例有肢體癥狀，隨機分為兩組，分別服用利魯唑片100 mg/d或安慰劑。每個患者每2個月體檢1次，使用MRC量表評定肌肉功能.使用呼吸最大肺容積評定呼吸功能，并評估體質(zhì)狀況及臨床全面癥狀.評定的終點為死亡或行氣管切開術(shù)。在治療l2個月后安慰劑組78人有45人存活.占58 %，治療組77人有57人存活，占74%，兩組生存率差異顯著，而治療21個月后安慰劑組29人（37％）仍存活，利魯唑片組38人（49％）仍存活，差異不顯著，兩組平均存活時間安慰劑組為449天，治療組為532天，研究者認為利魯唑片早期明顯延長了生存時間，且減慢了肌力的衰退。

  
    另一項來自北美及歐洲，31個中心959例患者按上述標準分組及評定，分別接受安慰劑、利魯唑片50mg/d、100 mg/d及200 mg/d治療，他們認為治療組100 mg/d有最佳療效/最小危險比。利魯唑片l00 mg/d治療l8個月后，可減少35％ 的死亡率及氣管切開率。利魯唑片治療最有效期為治療初l2個月。其結(jié)論表明，利魯唑片具有很好的耐受性，可延長患者的生存時間，但無法緩解肌力的衰退，可能藥物的副作用是影響肌力評分的因素之一。

 
    法國844例ALS患者雙盲對照試驗表明，經(jīng)服用利魯唑片50 mg/d，100 mg/d，200 mg/d l2個月后，其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24％，34％，3l％，他們認為可明顯延長ALS患者氣管切開前的生存時間。

 
    利魯唑片在歐美國家的治療，有明顯延長生存時間的作用，但在日本療效則不明顯，其原因尚不清楚。

 
    大多數(shù)研究認為，利魯唑片不能改變生活質(zhì)量。但從家族性ALS轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，利魯唑片能保護運動功能，且在ALS疾病早期效果顯著，Guraey等學者認為利魯唑片能提高ALS患者的“生活質(zhì)量”（qualityof life），產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能與轉(zhuǎn)基因鼠模型應用藥物較早有關(guān)。

 
    4 藥物副反應及其對策 
    自1984年以來，已有363名健康志愿者、數(shù)千例MND患者及其他神經(jīng)精神疾病患者服用利魯唑片，在利魯唑片Ⅰ期臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)嚴重副反應，第Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，150 mg/d的利魯唑片組中，7.1％的患者出現(xiàn)精神癥狀，安慰劑組則為6.5％ ，在Ⅰ/Ⅲ期臨床研究中，共有794例患者接受50 mg/d、100 mg/d、200mg/d利魯唑片的治療，利魯唑片組與安慰劑組的副反應比例如下：無力l8％/l2％ ，惡心16％/11％ ，肺功能下降l3％/l0％ ，頭昏7％/3％ 。無力、瞌睡、眩暈、惡心、嘔吐、口周感覺異常的發(fā)生率似與劑量有關(guān)，50 mg/d的利魯唑片組無力發(fā)生率為l2％，100 mg/d組為l6％，200 mg/d組為20％，其他的副反應還有腹瀉、厭食、味覺變化等；Scelsa發(fā)現(xiàn)，35例口服利魯唑片的患者，28例出現(xiàn)輕微的血壓升高，與對照組有明顯差異；比較普遍的是利魯唑片引起肝臟酶指標的升高（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），大多數(shù)病例升高1倍或不超過3倍，3.5％服用利魯唑片100～200 mg/d的MND患者轉(zhuǎn)氨酶更高。許多酶升高發(fā)生在治療初期2個月，繼續(xù)治療反而自發(fā)恢復，目前還沒有黃疸的報道。

 
    因此必須對服用利魯唑片患者進行隨訪，詢問患者有無乏力、惡心、瞌睡等副反應，但這些在安慰劑組也曾觀察到，不必中止治療。對可能出現(xiàn)的粒細胞減少的副反應，必須監(jiān)測血紅蛋白、血細胞壓積、血細胞計數(shù)，在治療初期1～3個月，每月檢查1次，以后每3月檢查1次，同時測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，如有升高，必須增加檢測次數(shù)，如發(fā)現(xiàn)粒細胞減少，必須中止治療，ALT值l0倍于正常值或臨床出現(xiàn)黃疸，必須中止治療，ALT值5倍于正常值，建議每周測定ALT，不推薦腎功能障礙（Cr≥200μmol/L）者使用利魯唑片。

  
    另外，尚有零星的副反應報道，在日本的MND利魯唑片雙盲對照研究中，發(fā)現(xiàn)3例患者的中性粒細胞減少，Drory報道1例利魯唑片誘發(fā)胰腺炎，目前尚無利魯唑片致畸或誘發(fā)癌變的報道，但不主張妊娠及哺乳期患者使用利魯唑片。

 
    5 藥物的相互作用 
    體外試驗顯示細胞色素P4501A2酶（CYP1A2）是利魯唑片氧化代謝的主要同功酶，CYPIA2抑制劑及CYP1A2誘導劑有影響利魯唑片代謝的作用，可能的CYP1A2抑制劑有咖啡因、茶堿、阿米替林、喹諾酮類、非那西汀可降低利魯唑片的清除率，另一方面，吸煙、消耗charcoal-grilled食物、巴比妥酸鹽及利福平能誘導肝臟CYPLA2系統(tǒng)，加速清除利魯唑片。體外研究顯示利魯唑片對華法令與血漿蛋白結(jié)合有影響，華法令、地高辛 奎寧、西咪嗪對利魯唑片與血漿蛋白結(jié)合無影響。臨床研究表明，下列藥物體外與利魯唑片無干擾：阿米替林、阿莫西林、阿司匹林、貝可芬、卡托普利、西米替丁、氯丙咪嗪、地西泮、雙氯酚酸、依那普利、依諾沙星、丙米嗪、甲硝唑、尼麥角林、撲熱息痛、培氟沙星、腦復康、維生素B6、雷尼替丁、維生素B1、茶堿。

 
    6 治療前景 
    自1996年以來，美國及歐洲已批準使用利魯唑片，利魯唑片成為治療MND的一個標準，利魯唑片治療MND療效中等，尚不能終止疾病的發(fā)展；Iwasaki在研究類胰島素生長因子和利魯唑片防治運動神經(jīng)元離斷后的繼發(fā)性損傷實驗中發(fā)現(xiàn)，二者對于治療運動神經(jīng)元壞死具有相似的作用形式，聯(lián)合用藥具有協(xié)同效果，療效均好于單用類胰島素生長因子或利魯唑片，兩種藥聯(lián)合治療ALS的臨床效果尚待進一步觀察。

 
    由于利魯唑片的拮抗谷氨酸作用，該藥具有潛在的治療其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、亨廷頓舞蹈病、帕金森病的價值，目前這些療效已在動物實驗中得到部分驗證。

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