利魯唑片-治療運動神經元病的新藥

趙建法，于蘇文
（中國人民解放軍一O二醫院神經科，江蘇常州213003）

［關鍵詞］ 利魯唑片：運動神經元病；肌萎縮側索硬化
［中圖分類號］ R971.6 ［文獻標識碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2002）03-0301-03 

 
    運動神經元病（Motor Neuron Disease.MND）是一種進行性加重的運動神經元變性疾病，其主要代表疾病為肌萎縮側索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。由于這類疾病的病因、發病機制尚不明了，其治療也是臨床上的一個難題。近年來，臨床上使用利魯唑片（Riluzole）延長ALS患者的存活時間有著較為滿意的結果。本文就利魯唑片的藥理機制、療效及副作用等綜述如下。

 
    1 作用機制 
    利魯唑片（Riluzole；商品名：力如太，Rilutek）由Rhone Poulenc Rorer公司合成，化學結構為2-氨基-6-三氟甲基苯噻唑.該藥能自由透過血腦屏障。在嚙齒動物的研究中，該藥具有抗驚厥作用，這種性質與二羧基氨基酸的拮抗劑相似，能抵抗興奮性氨基酸所誘導的腦皮質中鳥苷單磷酸的升高和嗅結節、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放，因此，推測該藥可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞；在急性腦缺血模型中，利魯唑片可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經元的變性，這更進一步提示利魯唑片與谷氨酸之間的關系，而且，Estevezr報道，在動物的谷氨酸損傷模型中，利魯唑片對胎鼠運動神經元有明顯保護作用，且與劑量相關。

 
    利魯唑片確切的神經保護機制尚未明確，Umemiya等認為利魯唑片并不是通過抑制突觸前神經元興奮來抑制突觸前遞質傳遞，Bryson等認為利魯唑片通過3種機制作用于ALS，①抑制谷氨酸釋放；②抑制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應（阻斷興奮性氨基酸受體）；③穩定電壓依賴型鈉通道的非激活狀態（抑制神經末梢和神經元細胞體上的電壓依賴型鈉通道）。

 
    2 藥物動力學 
    利魯唑片口服后約有90％吸收，其生物利用度為60％，服藥后1～1.5 h達高峰濃度，利魯唑片廣泛地與白蛋白及脂蛋白結合，主要在肝臟中代謝。最初的代謝途徑為經CYPIA2羥化直接葡萄糖醛酸化后產生一系列中間代謝產物，最后通過腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑片量小于總量的l0％，不到l0％的利魯唑片代謝產物通過糞便排出；高脂飲食可能降低單劑利魯唑片的吸收，高脂飲食對長期治療的影響還沒有研究Bruno等研究了100例ALS患者的利魯唑片治療，認為利魯唑片的清除率與劑量、治療時限無關，而病人的個體差異很大，女性清除率比男性低32％，不吸煙者比吸煙者低36%。

 
    3 療效 
    關于利魯唑片治療MND的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，來自法國和比利時的155例門診患者，其中32例有早期延髓麻痹癥狀，123例有肢體癥狀，隨機分為兩組，分別服用利魯唑片100 mg/d或安慰劑。每個患者每2個月體檢1次，使用MRC量表評定肌肉功能.使用呼吸最大肺容積評定呼吸功能，并評估體質狀況及臨床全面癥狀.評定的終點為死亡或行氣管切開術。在治療l2個月后安慰劑組78人有45人存活.占58 %，治療組77人有57人存活，占74%，兩組生存率差異顯著，而治療21個月后安慰劑組29人（37％）仍存活，利魯唑片組38人（49％）仍存活，差異不顯著，兩組平均存活時間安慰劑組為449天，治療組為532天，研究者認為利魯唑片早期明顯延長了生存時間，且減慢了肌力的衰退。

  
    另一項來自北美及歐洲，31個中心959例患者按上述標準分組及評定，分別接受安慰劑、利魯唑片50mg/d、100 mg/d及200 mg/d治療，他們認為治療組100 mg/d有最佳療效/最小危險比。利魯唑片l00 mg/d治療l8個月后，可減少35％ 的死亡率及氣管切開率。利魯唑片治療最有效期為治療初l2個月。其結論表明，利魯唑片具有很好的耐受性，可延長患者的生存時間，但無法緩解肌力的衰退，可能藥物的副作用是影響肌力評分的因素之一。

 
    法國844例ALS患者雙盲對照試驗表明，經服用利魯唑片50 mg/d，100 mg/d，200 mg/d l2個月后，其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24％，34％，3l％，他們認為可明顯延長ALS患者氣管切開前的生存時間。

 
    利魯唑片在歐美國家的治療，有明顯延長生存時間的作用，但在日本療效則不明顯，其原因尚不清楚。

 
    大多數研究認為，利魯唑片不能改變生活質量。但從家族性ALS轉基因鼠的研究中發現，利魯唑片能保護運動功能，且在ALS疾病早期效果顯著，Guraey等學者認為利魯唑片能提高ALS患者的“生活質量”（qualityof life），產生這一結果的原因可能與轉基因鼠模型應用藥物較早有關。

 
    4 藥物副反應及其對策 
    自1984年以來，已有363名健康志愿者、數千例MND患者及其他神經精神疾病患者服用利魯唑片，在利魯唑片Ⅰ期臨床研究中，未發現嚴重副反應，第Ⅱ期臨床研究發現，150 mg/d的利魯唑片組中，7.1％的患者出現精神癥狀，安慰劑組則為6.5％ ，在Ⅰ/Ⅲ期臨床研究中，共有794例患者接受50 mg/d、100 mg/d、200mg/d利魯唑片的治療，利魯唑片組與安慰劑組的副反應比例如下：無力l8％/l2％ ，惡心16％/11％ ，肺功能下降l3％/l0％ ，頭昏7％/3％ 。無力、瞌睡、眩暈、惡心、嘔吐、口周感覺異常的發生率似與劑量有關，50 mg/d的利魯唑片組無力發生率為l2％，100 mg/d組為l6％，200 mg/d組為20％，其他的副反應還有腹瀉、厭食、味覺變化等；Scelsa發現，35例口服利魯唑片的患者，28例出現輕微的血壓升高，與對照組有明顯差異；比較普遍的是利魯唑片引起肝臟酶指標的升高（丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶），大多數病例升高1倍或不超過3倍，3.5％服用利魯唑片100～200 mg/d的MND患者轉氨酶更高。許多酶升高發生在治療初期2個月，繼續治療反而自發恢復，目前還沒有黃疸的報道。

 
    因此必須對服用利魯唑片患者進行隨訪，詢問患者有無乏力、惡心、瞌睡等副反應，但這些在安慰劑組也曾觀察到，不必中止治療。對可能出現的粒細胞減少的副反應，必須監測血紅蛋白、血細胞壓積、血細胞計數，在治療初期1～3個月，每月檢查1次，以后每3月檢查1次，同時測定丙氨酸氨基轉移酶及天門冬氨酸氨基轉移酶，如有升高，必須增加檢測次數，如發現粒細胞減少，必須中止治療，ALT值l0倍于正常值或臨床出現黃疸，必須中止治療，ALT值5倍于正常值，建議每周測定ALT，不推薦腎功能障礙（Cr≥200μmol/L）者使用利魯唑片。

  
    另外，尚有零星的副反應報道，在日本的MND利魯唑片雙盲對照研究中，發現3例患者的中性粒細胞減少，Drory報道1例利魯唑片誘發胰腺炎，目前尚無利魯唑片致畸或誘發癌變的報道，但不主張妊娠及哺乳期患者使用利魯唑片。

 
    5 藥物的相互作用 
    體外試驗顯示細胞色素P4501A2酶（CYP1A2）是利魯唑片氧化代謝的主要同功酶，CYPIA2抑制劑及CYP1A2誘導劑有影響利魯唑片代謝的作用，可能的CYP1A2抑制劑有咖啡因、茶堿、阿米替林、喹諾酮類、非那西汀可降低利魯唑片的清除率，另一方面，吸煙、消耗charcoal-grilled食物、巴比妥酸鹽及利福平能誘導肝臟CYPLA2系統，加速清除利魯唑片。體外研究顯示利魯唑片對華法令與血漿蛋白結合有影響，華法令、地高辛 奎寧、西咪嗪對利魯唑片與血漿蛋白結合無影響。臨床研究表明，下列藥物體外與利魯唑片無干擾：阿米替林、阿莫西林、阿司匹林、貝可芬、卡托普利、西米替丁、氯丙咪嗪、地西泮、雙氯酚酸、依那普利、依諾沙星、丙米嗪、甲硝唑、尼麥角林、撲熱息痛、培氟沙星、腦復康、維生素B6、雷尼替丁、維生素B1、茶堿。

 
    6 治療前景 
    自1996年以來，美國及歐洲已批準使用利魯唑片，利魯唑片成為治療MND的一個標準，利魯唑片治療MND療效中等，尚不能終止疾病的發展；Iwasaki在研究類胰島素生長因子和利魯唑片防治運動神經元離斷后的繼發性損傷實驗中發現，二者對于治療運動神經元壞死具有相似的作用形式，聯合用藥具有協同效果，療效均好于單用類胰島素生長因子或利魯唑片，兩種藥聯合治療ALS的臨床效果尚待進一步觀察。

 
    由于利魯唑片的拮抗谷氨酸作用，該藥具有潛在的治療其他中樞神經系統疾病，如癲癇、亨廷頓舞蹈病、帕金森病的價值，目前這些療效已在動物實驗中得到部分驗證。

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