多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system,CNS)慢性炎性脫髓鞘疾病。疲勞是MS常見的癥狀,影響90﹪以上的患者,而且是其致殘、失業(yè)的重要原因,對日常生活和工作產(chǎn)生不利的影響,但由于其具有復雜性和主觀性的特點,故未受到重視。
一、 MS疲勞的機制
疲勞是一種區(qū)別于抑郁情緒或身體虛弱的筋疲力盡狀態(tài),為一種主觀的軀體和精神能量的缺乏,影響日常生活和想要進行的活動。臨床上,疲勞可能表現(xiàn)為無力、精神不振、嗜睡或MS的癥狀惡化。活動和發(fā)熱常可使疲勞加重[1]。MS疲勞的病理生理機制尚未明確,可能與多種因素有關。
㈠原發(fā)性因素
⒈大腦機制:MS是一種主要累及CNS白質(zhì)的脫髓鞘疾病,近年來大量的神經(jīng)電生理學、神經(jīng)影像學研究試圖探討疲勞與CNS內(nèi)病灶之間的關系。經(jīng)顱磁刺激研究表明,MS疲勞的患者在運動前后皮質(zhì)內(nèi)抑制減少[2]。腦電圖的數(shù)據(jù)顯示,MS疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間,皮質(zhì)激活增加,抑制減少[3]。功能磁共振研究顯示,MS疲勞的患者在完成一項簡單的任務期間,存在廣泛的皮質(zhì)激活(包括非運動區(qū))[4]。正電子發(fā)射計算機斷層掃描研究發(fā)現(xiàn),MS疲勞的患者運動皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)糖代謝降低,大腦的糖代謝降低與疲勞程度相關[5]。上述研究表明大腦皮質(zhì)激活和抑制功能紊亂與疲勞有關。MRI研究發(fā)現(xiàn),疲勞與病灶的負荷、白質(zhì)與灰質(zhì)的萎縮有關[6]。基于體素的腦形態(tài)測量學研究發(fā)現(xiàn),MS疲勞與右側(cè)顳頂葉和左側(cè)額葉白質(zhì)的病灶有關[7],且與額葉[7]和頂葉皮質(zhì)的萎縮[8]有關。使用磁共振波譜進行的研究發(fā)現(xiàn),疲勞與彌慢性軸索功能障礙有關[9]。此外,基底節(jié)區(qū)也參與了MS疲勞的發(fā)生和發(fā)展[10]。這說明MS疲勞部分來自于大腦的代償性重組。
⒉受損軸突的傳導阻滯[11]:由于軸突脫髓鞘是MS的病理特點,所以活動依賴性傳導阻滯(activity-dependent conduction block,ADCB)被認為是MS疲勞的一個基本機制。ADCB是由于Na+-K+ 泵介導的軸突膜超極化,神經(jīng)沖動在沖動傳導安全因子降低的脫髓鞘軸突內(nèi)傳導失敗。ADCB的發(fā)生機制[11]為:一系列動作電位的沖動導致細胞內(nèi)Na+ 濃度增加,這將刺激Na+-K+ 泵,減少細胞內(nèi)Na+ 濃度,Na+-K+ 泵將3個Na+ 泵出,2個K+ 泵入,這導致活動依賴性超極化。脈沖在安全系數(shù)降低的軸突傳導,可能導致傳導不能或“超極化傳導阻滯”。相反,Na+-K+ 泵功能障礙可能導致細胞內(nèi)Na+ 水平持續(xù)增高,軸突去極化和傳導不能,稱為“去極化傳導阻滯”。此外,Na+-K+ 泵功能障礙引起與Na+ 通道失活有關的去極化傳導阻滯,這些過程可能引起繼發(fā)性的效應,包括通過Na+-Ca2+ 逆向交換,導致細胞內(nèi)Ca2+ 水平增高而觸發(fā)軸突變性。選擇性離子通道阻滯劑恢復脫髓鞘軸突的正常傳導,可以改善疲勞,并可證明作為一種神經(jīng)保護治療,能有效地預防繼發(fā)性軸索變性和隨之而來的功能障礙。
⒊免疫因素的作用:炎性細胞因子水平升高可能也參與了MS疲勞的發(fā)病機制。Heesen等[12]發(fā)現(xiàn),與無疲勞癥狀的MS患者相比,有疲勞癥狀的MS患者血液中
腫瘤壞死因子-α水平、γ-干擾素水平顯著升高。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)軸功能紊亂與MS疲勞是否有關,目前仍不清楚。Gottschalk等[13]的研究表明,有疲勞癥狀的MS患者,其HPA軸的活性增加。Heesen等[12]研究發(fā)現(xiàn),HPA軸的功能障礙與MS疲勞的發(fā)病機制無關。Téllez等[14]發(fā)現(xiàn),伴有嚴重疲勞的MS患者,其血清中腎上腺神經(jīng)激素脫氫表雄酮(hormone dehydroepiandrosterone)及其硫酸酯化合物-硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate)的水平降低,這表明MS患者存在HPA軸的功能失調(diào)。研究結果提示,HPA軸功能紊亂可能是導致MS疲勞的一個原因。
㈡繼發(fā)性因素
⒈
睡眠障礙:睡眠障礙是MS患者的常見癥狀,可能繼發(fā)于
神經(jīng)性疼痛、痙攣、抑郁、焦慮、夜尿和藥物的影響等[15]。近年來,MS患者的睡眠障礙及其與疲勞的關系已得到廣泛研究。大量證據(jù)表明,睡眠障礙與MS疲勞有關。通過采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評估睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn),主觀較差的睡眠質(zhì)量與更嚴重的疲勞有關。采用睡眠日記方式評估睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn),疲勞與夜間頻繁的覺醒有關,而與初始或末端的
失眠無關。此外,兩項研究分別采用綜合問卷和體動記錄儀評估睡眠質(zhì)量,均表明睡眠障礙與MS疲勞有關。一項不寧腿綜合征(restless legs syndrome,RLS)和MS疲勞之間關系的研究發(fā)現(xiàn),伴有RLS的MS患者疲勞的發(fā)生增加,且睡眠質(zhì)量較差[16]。最近,Veauthier等[17]采用多導睡眠圖探討MS疲勞和睡眠障礙之間關系的一項研究,進一步證實了疲勞和睡眠障礙之間存在明確而顯著的關系,并且睡眠障礙是MS疲勞進展的預測指標。
⒉情緒障礙:抑郁在MS患者中較常見,由于抑郁本身可以表現(xiàn)為疲勞癥狀,且某些癥狀(如缺少動機、缺乏快感等)常被誤認為是疲勞,臨床辨別是抑郁還是疲勞較困難。Koch等[18]研究表明,MS患者的疲勞和抑郁之間存在密切的關聯(lián),臨床上,嚴重的疲勞是
抑郁癥狀的一個最強的預測指標,其推測抑郁可能是MS疲勞的部分原因。二者可對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響,故應得到妥善處理[15]。
⒊MS的類型和殘疾程度:目前,關于MS的亞型和殘疾程度是否與疲勞有關的研究得出不一致的結果。紐約州MS協(xié)會的數(shù)據(jù)表明,疲勞評分與擴展殘疾功能狀況量表(Expanded Disability Status Scale)評分始終有關[19]。而Koch等[18]的研究采用多變量分析結果表明,疾病的亞型和殘疾程度與疲勞之間沒有獨立的關聯(lián),這可能與研究設計的不同有關。
⒋醫(yī)源機制:治療MS某些癥狀的藥物有可能引起疲勞。如許多抗痙攣藥(包括環(huán)苯扎林和苯二氮卓類)、止痛藥或抗焦慮藥的副作用可表現(xiàn)為類似疲勞的癥狀。免疫調(diào)節(jié)劑和免疫療法也有可能引起疲勞或加劇疲勞。通常認為,疲勞的頻繁發(fā)生與干擾素β的使用有關[15]。
二、 MS疲勞的評估
目前已有一些量表用于評估MS患者的疲勞,MS臨床實踐指南建議,可使用疲勞嚴重程度量表(Fatigue Severity Scale,F(xiàn)SS)或修訂的疲勞影響量表(Modified Fatigue Impact Scale,MFIS)中的任何一個來對MS疲勞進行研究[20]。應用較為廣泛的量表如下:①FSS:評估疲勞的嚴重性、頻率以及對日常生活的影響,是簡便、快捷的評估工具,有較好的一致性和可靠性,應作為臨床上疲勞篩查的首選工具,但由于該量表設置的分數(shù)值范圍有限,在區(qū)別疲勞的程度上有不足[20]。②疲勞影響量表(Fatigue Impact Scale,F(xiàn)IS):評估過去4周疲勞對身體、認知及心理功能的影響,認為是對生活質(zhì)量影響最恰當?shù)牧勘韀21]。③MFIS:為FIS的一個簡短版本,且MFIS對疲勞的變化程度更敏感[20]。④日常疲勞影響量表(Fatigue Impact Scale for Daily,DFIS):是來自于FIS的一個新量表,專門設計用于疲勞對MS患者生活影響的日常評估量表,用來評估患者日常疲勞的主觀經(jīng)歷,可用于臨床試驗
和日常實踐中疲勞的密切隨訪。由于簡便、易使用,被證明在臨床上評估MS疲勞可行且有效。MFIS和DFIS與FIS一樣,具有可靠的信度和效度[21]。此外,MS疲勞也可以采用10cm的視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)進行評估,VAS簡便、快捷,但可靠性差[11]。盡管FSS和MFIS使用廣泛,但為了充分地評估不同因素導致的疲勞,有必要將這些量表結合起來使用,但這些量表都依賴于主觀的感覺,無法將沒有能力產(chǎn)生或維持所需要的力量與不愿意這樣做區(qū)分開。
三、 MS疲勞的處理
㈠一般策略
疲勞癥狀可用藥物或非藥物治療。首先必須確定疲勞癥狀是否伴隨著肢體無力的發(fā)展,然后高度重視和處理可以導致患者疲勞的MS的特殊表現(xiàn),如并發(fā)的感染、強直、抑郁、疼痛、睡眠障礙等。如果這些特殊表現(xiàn)得到改善,疲勞仍然持續(xù)存在,那么可能與生活方式有關,應采取相應的干預措施,最后可以考慮藥物治療。物理治療的方案包括有氧運動、康復訓練、能量保存策略、身體冷卻、心理學及飲食干預相結合。對于有氧運動或康復訓練對疲勞治療效果的證據(jù)不一致,盡管幾個對照研究已經(jīng)報道給予康復訓練后疲勞減輕,但最近的一項隨機對照試驗并未發(fā)現(xiàn)明顯的益處[22],鑒于這些臨床試驗的不同結果,顯然需要進一步的研究以解決運動的益處和風險問題,并確定最合適MS患者的運動強度。已有研究表明,直接穿冷卻背心使體溫降低可以明顯緩解疲勞,冷卻對疲勞的影響可能是通過減少Na+-K+ ATP酶的活性,從而限制ADCB的超級化;或通過減慢Na+ 內(nèi)流的速度,從而提高受損軸突沖動傳導安全系數(shù);也可能與冷卻導致白細胞產(chǎn)生一氧化氮減少有關,因為一氧化氮可使有髓鞘的軸突傳導失敗[11],由此認為冷卻是通過扭轉(zhuǎn)傳導阻滯進而緩解疲勞。保存能量策略包括調(diào)整生活習慣,盡量將劇烈的活動安排在早晨進行,以及在劇烈活動之間,留出時間休息。幾項研究顯示保存能量策略可顯著緩解疲勞,并且改善生活質(zhì)量[21]。飲食也很重要,最近的一項隨機對照試驗研究顯示,堅持低脂肪、低膽固醇飲食,補充橄欖油膠囊可以顯著緩解疲勞[1]。
㈡改善傳導阻滯的措施[11]
K+ 通道阻滯劑,如4-氨基吡啶(4-aminopryridine,4-AP)和3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine,3,4-DAP)可以阻斷周圍神經(jīng)郎飛結旁的鉀離子電流,通過延長動作電位的時間,從而改善沖動傳導安全系數(shù)降低的脫髓鞘軸突的傳導。另外,4-AP和3,4-DAP通過阻斷各種免疫細胞的K+ 通道,從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。藥代動力學方面,兩種藥物具有相似的半衰期(1~3h),且易迅速吸收。4-AP脂溶性高且可以穿過血腦屏障,從而抑制中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的K+ 通道,而3,4-DAP親水性且主要阻斷周圍神經(jīng)系統(tǒng)的K+ 通道。兩個試驗已經(jīng)表明4-AP和3,4-DAP可以改善疲勞。
㈢藥物治療
藥物可緩解MS疲勞,如金剛烷胺、匹莫林、莫達非尼。金剛烷胺對MS疲勞治療的作用機制尚不明確。來自臨床的隨機對照試驗表明金剛烷胺可明顯緩解疲勞,因此國際上的MS臨床實踐指南將金剛烷胺作為MS疲勞治療的一線用藥[20],我國MS診斷和治療專家共識中,也推薦其作為治療MS患者乏力和疲勞的藥物[23]。匹莫林是一種多巴胺能CNS興奮劑,2個隨機對照試驗表明有治療效果,但由于具有肝臟毒性,建議只作為短期治療[11]。莫達非尼也是一種CNS興奮劑,選擇性作用于大腦控制覺醒的區(qū)域,并且可以增加額葉皮質(zhì)的活動。一項開放式研究發(fā)現(xiàn),給予莫達非尼200㎎/d,可以顯著緩解MS疲勞,并且具有很好的耐受性,然而,當增加到400㎎/d時,緩解疲勞的效果反而不明顯。在一隨機雙盲安慰劑對照試驗中,給予莫達非尼100~200㎎,每日2次,結果發(fā)現(xiàn)莫達非尼并不優(yōu)于安慰劑[24]。盡管,莫達非尼是這類患者的一種合理的治療選擇,但是仍然需要進行大量大型、長期、隨機對照研究,進一步闡述莫達非尼合適的劑量、對MS疲勞的治療效果以及相關的副作用。
四、 總結和展望
疲勞是MS常見、多層面、復雜且高度主觀的癥狀,嚴重地干擾了患者的日常生活、家庭及職業(yè)活動。由于許多因素均可導致MS疲勞的發(fā)生和發(fā)展,對于患者、家庭及醫(yī)生而言,意識到可能加重疲勞的潛在因素很重要。目前對MS疲勞的臨床研究結果尚缺乏合理的解釋,所以未來很有必要進行大型的隨機臨床研究來評估MS疲勞的病因、病理生理學以及藥物和非藥物治療措施。由于MS患者的疲勞高度依賴自我知覺評分,因此,建議同時進行有關社會心理學和心理干預的研究。為了獲得最大的益處,當對疲勞進行治療時,鼓勵采用多學科相結合的方法。
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