急性細菌性腦膜炎

　雖然許多細菌都能引起腦膜炎,但最常見的菌種是腦膜炎雙球菌和肺炎雙球菌.病人的年齡,頭部外傷伴腦脊液漏的病史以及免疫功能狀態等等因素有助于預測致病的細菌.

　　在人群中有5%左右的人在其鼻咽部可找到腦膜炎雙球菌,可以通過呼吸飛沫與密切接觸傳播.由于不明的原因,在帶菌者中只有一小部分人會發生腦膜炎.腦膜炎雙球菌性腦膜炎最常發生于1歲以內的嬰兒中.它也可以在密集生活的人群中(如軍營,寄宿學校)發生流行.在成人中,肺炎雙球菌是腦膜炎最常見的病因.在慢性酒精中毒,慢性中耳炎,鼻竇炎,乳突炎,閉合性頭部外傷伴腦脊液漏,復發性腦膜炎,肺炎雙球菌性肺炎,鐮狀細胞性貧血以及無脾癥病例中,特別容易發生肺炎雙球菌性腦膜炎.

　　過去,B型流感嗜血桿菌所致的腦膜炎是1個月以上的兒童中最常見的腦膜炎,但預防接種已使其發病率呈現戲劇性的下降.在成人中,B型流感嗜血桿菌引起的腦膜炎少見,除非有易感因素存在(例如,頭部外傷,免疫功能缺陷).

　　革蘭氏陰性菌腦膜炎(以大腸桿菌與克雷白桿菌-腸桿菌最為多見)可見于免疫功能缺陷的病人,中樞神經系統外科手術或外傷后,菌血癥(例如,老年人中對泌尿生殖器官的操作),或醫院環境內的感染.葡萄球菌性腦膜炎可見于穿通性頭部創傷(常為混合性感染中之一),菌血癥(如來自心內膜炎),或神經外科手術操作.利斯特菌屬所致的腦膜炎可見于任何年齡組,特別在慢性腎功能衰竭,肝臟疾病或器官移植以及正在接受腎上腺皮質激素或細胞毒性藥物治療的病例中.大腸桿菌或乙型鏈球菌引起的腦膜炎在2歲以內的兒童中發病率高,尤其是在1個月以內的嬰兒中.

病理生理學

　　細菌可以通過以下途徑到達腦膜：血源傳播；由鄰近感染病灶的擴展(例如鼻竇炎,硬膜外膿腫)；或腦脊液與外界的溝通(例如,由于脊髓脊膜膨出,脊髓皮竇,穿通性外傷或神經外科手術).對腦膜炎雙球菌,B型流感嗜血桿菌和肺炎雙球菌菌落的成功形成以及隨腦脊液的播散來說,起關鍵作用的是細菌的表面結構；例如,腦膜炎雙球菌表面有特殊化的毛能使其與鼻咽部的細胞結合并被轉運經過粘膜屏障.

　　在血流中,細菌莢膜能抵制嗜中性白細胞,網狀內皮系統細胞與補體經典途徑成分的攻擊.脈絡叢是中樞神經系統炎癥一個早發部位,脈絡叢內存在針對細菌表面特殊化毛與其他表面成分的受體,促使細菌能順利進入腦脊液循環.由于腦脊液中抗體,補體與白細胞相對缺乏,細菌感染得以活躍.細菌表面成分,補體(如C5a)以及炎癥性細胞因子(如腫瘤壞死因子,白介素-1)能吸引嗜中性白細胞進入腦脊液,不斷增長的滲出物(在顱底腦池中特別稠密)可造成顱神經的損害,阻塞腦脊液循環通路(引起腦積水),并誘發血管炎與血栓性靜脈炎(造成缺血).滲出物所產生的花生四烯酸代謝產物與細胞因子能損傷細胞膜并破壞血腦屏障,導致腦水腫.缺血性腦損害與抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)可使腦水腫進一步加重.顱內壓上升,血壓下降(感染性休克),病人可死于全身性并發癥或大面積腦梗死.

癥狀和體征

　　在急性腦膜炎的典型癥狀即發熱,頭痛,頸項強直與嘔吐出現之前,往往先有前驅的呼吸道感染或咽痛.成人可在24小時內陷入重危病態,兒童的病程進展甚至可以更短.在較大的兒童與成人中,意識狀態從易激惹,錯亂,昏沉,木僵,逐步發展到昏迷.可出現抽搐發作與顱神經病變.常發生脫水,而血管性虛脫可導致休克與Waterhouse-Friderichsen綜合征,尤其多見于腦膜炎雙球菌敗血癥時.由于腦梗死的發生,可以出現偏身輕癱與其他局灶性障礙,但是在疾病早期出現這些局灶性障礙的情況是相對少見的,如有出現應懷疑到腦膿腫,細菌性心內膜炎伴細菌性栓塞造成的局灶性缺血或癲癇發作后的Todd癱瘓.

　　在3個月至2歲的嬰兒中,癥狀與體征較難預料.發熱,嘔吐,易激惹,抽搐發作,尖聲哭鬧以及囟門膨起或繃緊均屬常見；可能不見頸項強直.在嬰幼兒中,可在數日后發生硬腦膜下積液,其典型體征是抽搐發作,持續發熱與頭圍增大.通過冠狀縫穿刺,可取得蛋白質含量高的硬膜下腔積液.

診斷

　　由于急性細菌性腦膜炎,尤其是腦膜炎雙球菌性腦膜炎,可以在數小時內引起生命死亡,必須及早作出正確診斷并進行緊急治療.當懷疑到細菌性腦膜炎時,應立即給予抗生素治療,不必等待腦脊液的化驗結果才行事.

　　應檢查病人的頭部,耳朵以及皮膚有無感染源.瘀點狀或紫癜性皮疹可發生在全身性敗血癥中,但若有新發病的頭痛,精神錯亂或腦膜刺激體征,則應考慮為腦膜炎雙球菌性腦膜炎,除非經過證實為其他疾病.要檢查整個背脊部的皮膚,有無微凹處,竇洞,痣或毛叢,提示有先天性畸形后者與蛛網膜下腔可能有所溝通.在腦膜炎雙球菌或流感嗜血桿菌性感染中,關節,肺和鼻竇都可受到波及.

　　將仰臥病人的頸部突然向前屈曲,會引起雙側髖部與膝部不自主的屈曲(Brudzinski征).將屈膝位的下肢,在膝部伸直,會引起強力的被動性抗拒(Kernig征).這兩種腦膜刺激征的產生是由于運動神經根在受牽引拉緊時,在經過發炎的脊膜處引起刺激所致.可以出現單側或雙側的巴賓斯基征.也可出現顱神經的體征(動眼神經或面神經癱瘓；以及偶見的耳聾).

　　應立即進行腰穿,但只有在CT排除顱內占位性病變之后才可進行；如有腦膿腫或其他占位性病變存在,腰穿可激發神經癥狀急性的惡化.應將腦脊液作涂片等檢查并作培養.在3個月至2歲的嬰兒中,如發生原因不明的發熱,病兒出現進行性加重的易激惹或倦怠,進食差,嘔吐或有抽搐發作或有腦膜刺激征,則有適應證進行腰穿作腦脊液檢查.如在涂片檢查中未看到致病細菌,應用乳膠凝集反應測試腦脊液中細菌性抗原(針對腦膜炎雙球菌,B型流感嗜血桿菌及肺炎雙球菌的測試盒有廣泛供應)有時候能作出快速診斷.這些試驗對未經徹底治療的腦膜炎病例特別有用,因為腦脊液培養結果往往陰性.不過不同實驗室各種測試的靈敏度與準確性變動不定,因此一次陰性的結果不能排除細菌性腦膜炎.多聚酶鏈反應(PCR)技木能幫助腦膜炎雙球菌性腦膜炎的快速診斷,當培養結果陰性時也有用.

　　尋找感染源也應包括血,尿,鼻咽與呼吸道分泌物以及皮膚病變括拭的細菌培養檢查.彌漫性血管內凝血(DIC)是腦膜炎一個常見的并發癥,其特征是凝血酶原時間與部分凝血激酶時間的延長,血小板減少,纖維蛋白原降低與纖維蛋白降解產物增高.還應對血清鈉與尿鈉以及血清與尿的滲透度進行監測,以防抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)的發生.

　　CT掃描可能正常,或顯示腦室縮小,腦溝影消失以及大腦半球凸面有造影劑增強現象.應用釓(gadolinium)增強的MRI能更好地顯示蛛網膜下腔內的炎癥.應仔細審視有無腦膿腫,鼻竇炎,乳突炎,顱骨骨折以及各種先天性畸形.在較后時期可發現靜脈性梗塞或交通性腦積水.

鑒別診斷

　　細菌性腦膜炎必須與無菌性腦膜炎(特別是病毒性)以及腦炎作鑒別.診斷主要依靠腦脊液檢查的發現,及下文急性病毒性腦炎與無菌性腦膜炎).由于抗生素的廣泛應用(例如用于治療輕度呼吸道感染),未經徹底治療的細菌性腦膜炎已經成為診斷上的一個問題,因為即使腦膜刺激征已見消退,腦脊液發現也趨向正常,腦脊液培養結果陰性,而感染仍可持續.緩慢發展的臨床癥狀與異常的腦脊液發現通常能將亞急性腦膜炎與急性細菌性腦膜炎區分開來.

　　落基山斑疹熱以及其他立克次體病(如斑疹傷寒)能引起發熱,頭痛,斑狀或瘀點狀皮疹以及譫妄,后者可進展為昏迷不過,本病的斑疹與腦膜炎雙球菌性菌血癥的皮疹不同,是從腕部或踝部先開始,而且腦脊液也正常,或有不重的淋巴細胞增多現象.

　　鉤端螺旋體病能引起無菌性腦膜炎,伴發熱,肌痛,頭痛與虛性腦膜炎,繼而出現皮疹以及肝,腎損害.重要的診斷線索是接觸過受鼠,狗,豬,牛尿污染的水或土壤鉤端螺旋體病).

　　自由生活的阿米巴可感染在溫水湖中游泳的人,引起化膿性且往往能致命的阿米巴性腦膜腦炎.在未經離心的腦脊液的濕片中可發現游動的阿米巴,可將阿米巴作培養.聯合應用靜脈與鞘內注射兩性霉素B(劑量見下文亞急性與慢性腦膜炎的治療)有時能挽救生命.

　　亞急性細菌性心內膜炎可引起發熱,散在的皮膚病變,局灶性栓塞性梗塞以及腦脊液細胞增多癥.神經障礙的腦卒中樣發病提示栓塞,而不是靜脈性梗塞,后者的發展不會那樣突然.

　　腦膜周圍的感染或炎癥(例如乳突炎,硬膜外膿腫)可引起發熱,腦脊液細胞增多癥以及有時腦脊液壓力的增高(例如繼發于靜脈炎的橫竇血栓形成).雖然腦脊液涂片與培養均陰性,但治療應包括抗生素以及感染結構的外科手術引流.

　　虛性腦膜炎(meningismus)可發生在患肺炎或痢疾桿菌感染的幼兒中,不伴腦脊液的異常.嬰兒中一些非特異性的感染可以引起一些非特異性的癥狀(如倦怠,易激惹),伴有或不伴發熱,需要腰穿來排除腦膜炎.

　　鉛中毒腦病可擬似細菌性腦膜炎,但通常發病較少暴發性,發熱也不常見,而且腦脊液糖定量也正常

　　化學性腦膜炎可見于皮樣腫瘤或顱咽管瘤病例,當腫瘤中角樣蛋白樣成分滲漏進入腦脊液即可引起間歇偶發的腦膜炎癥狀.一般無發熱.鞘內注射化療藥物,脊髓麻醉劑與脊腔造影劑也可以刺激腦膜.不過總是應該排除感染.

　　Mollaret腦膜炎是一種罕見的,自限的,時常復發的腦膜炎,特征是腦脊液中可找到大的內皮細胞.也可見多形核中性白細胞,后期為淋巴細胞所取代.某些病例可能是由于Ⅰ型單純皰疹病毒感染.

　　急性小腦出血或梗死可以引起小腦扁桃體(枕骨大孔)疝,造成頸項強直,并繼發阻塞性腦積水,木僵,昏迷與死亡.如出現發熱,可與腦膜炎相混淆.若作腰穿可促發災難性后果.涉及后顱凹結構的神經障礙是診斷的線索.CT或MRI能提供明確的診斷小腦的結構性病變).

預后和預防

　　及早開始的抗生素治療與支持性治療使急性細菌性腦膜炎的死亡率降低到10%以下.不過,若治療延遲,或發生在老年人或新生兒中,則腦膜炎往往致命.周圍血象中白細胞計數的降低是預后不良的標志.持續的白細胞減少癥,治療的延誤以及Waterhouse-Friderichsen綜合征的發生都使存活的機會減少.幸存者偶爾可表現出顱神經受損或腦梗死的體征,反復的抽搐發作,或精神發育遲緩.

　　在腦膜炎雙球菌性腦膜炎發生流行時,為防止在密集人群中發生流行,可應用腦膜炎雙球菌疫苗.病人家屬,醫護人員或其他與病人有密切接觸者都應采取預防性治療,利福平連用48小時(成人600mg,每12小時1次；兒童10mg/kg,每12小時1次；＜1個月的嬰兒,5mg/kg,每12小時1次).米諾環素(minocycline)不太適宜作預防性用藥,因為可引起前庭功能不良反應.針對B型流感嗜血桿菌的疫苗可保護年齡只有2個月的嬰兒.與B型流感嗜血桿菌性腦膜炎病例有過密切接觸的兒童與成人都應接受口服利福平的治療,20mg/(kg.d)(每天總量不得超過600mg),連用4天.

治療

　　初期治療　如果病情緊急,在開通靜脈輸液線路并抽血送血培養檢查以后,應立即憑經驗應用多種抗生素治療.腰穿可以等到以后再進行.治療應包括第三代頭孢菌素(如頭孢三嗪或頭孢氨噻肟),因為對所有年齡組病例中常見的腦膜炎致病菌都有高度療效.不過,由于對頭孢三嗪與頭孢氨噻肟出現抗藥性的肺炎雙球菌菌株愈來愈多見,通常加用萬古霉素,與利福平合用或不合用都可.如欲覆蓋利斯特菌屬可加用氨芐青霉素.隨著新的抗藥性型式的出現,以及新的抗生素的發展,以上的用藥方案很可能也會起相應的變化.當腰穿腦脊液的報告來到后,抗生素治療應作針對性的調整.

　　如果病情不緊急,則在治療開始前先應立即作腰穿,但只有在CT排除顱內占位性病變以后才能進行.對腦脊液沉淀作革蘭氏染色通常能鑒別腦膜炎雙球菌,流感嗜血桿菌,肺炎雙球菌,葡萄球菌以及革蘭氏陰性菌.在腦脊液,血液,鼻咽部分泌物以及其他有關的體液標本已經送檢培養之后,應立即開始抗生素治療.如果腦脊液涂片檢查不能明確判定菌屬,則應根據中所列的方案憑經驗先開始治療,一面等待腦脊液的血清學反應與培養的結果.

　　應用腎上腺皮質激素作為輔助治療能起幫助作用.及早應用地塞米松(0.15mg/kg,靜脈注射,每6小時1次,連用2天)或其他抗炎癥藥物可能使重大的神經后遺癥,包括患流感嗜血桿菌性腦膜炎兒童中的聽力喪失得以避免.在給第一劑抗生素前10~15分鐘先給地塞米松有可能抑制抗生素作用下細菌裂片激發的促炎癥性細胞因子的釋放.某些專家主張在成人病例中如果腦膜炎癥程度嚴重到足以引起精神狀態障礙,引起顱神經障礙,引起CT片上腦水腫的表現,引起顱內壓高過200mmH2 O,或在腦脊液涂片上看到許多嗜中性白細胞與許多致病菌,則都應該應用腎上腺皮質激素.如果腦脊液涂片上未找到致病細菌,應考慮結核菌性腦膜炎或真菌性腦膜炎的可能,應加用其他的抗生素,或停用腎上腺皮質激素.如果培養未見細菌生長,或在24~48小時后致病細菌被確定,應停用激素,并重新評估抗生素的覆蓋面.如果只使用1天的腎上腺皮質激素,則即便確定病因是病毒,真菌或結核菌也無妨大局.不過,如果繼續應用激素,而同時不加用特殊的抗生素的有效覆蓋,則可使感染嚴重惡化,因此即使致病菌仍未能確定,激素也該停用.另外一個使用激素的相對禁忌證是免疫缺陷狀態后者常有伴發不典型感染的危險性.腎上腺皮質激素還能阻礙萬古霉素進入腦脊液.

　　如果懷疑為無菌性腦膜炎而且病情并不嚴重,則可以暫緩抗生素治療,待8~12小時內重復檢查腦脊液(若病情有惡化應提早復查腦脊液).如果初期的粒細胞增多為主在復查時已轉為單核細胞增多,糖定量仍保持正常,病人臨床情況看來也良好,則感染不大可能是由細菌所引起,抗生素治療可以繼續暫緩,等待培養報告出來后再作決定.不過,如果病人的情況比較嚴重,特別是曾有抗生素應用史(可妨礙培養中的細菌生長),則應假定是屬于細菌性感染,并且憑經驗給予覆蓋面充分的抗生素治療.

　　抗生素的選擇　抗生素的應用劑量見.如果腦脊液涂片檢查發現革蘭氏陽性細菌,給予頭孢氨噻肟或頭孢三嗪,與萬古霉素合用,直至藥敏試驗結果出來.若革蘭氏陽性細菌呈多形態性,應給氨芐青霉素以覆蓋利斯特菌屬.一旦培養結果確定為腦膜炎雙球菌,對青霉素G敏感的肺炎球菌,β-溶血性鏈球菌或對青霉素G敏感的葡萄球菌,則可用青霉素G替代氨芐青霉素.若懷疑為葡萄球菌性感染,應使用萬古霉素直至藥敏試驗結果出來.

　　如果腦脊液檢出革蘭氏陰性桿菌,一開始應使用頭孢他啶與氨基糖苷類抗生素,能覆蓋許多革蘭氏陰性細菌(包括假單胞菌屬).頭孢氨噻肟及其他第3代頭孢菌素的藥效與氨基糖苷類抗生素相等而且毒性較低,但它們不能覆蓋假單胞菌屬.替卡西林或頭孢氨噻肟,與氨基糖苷類抗生素合用對假單胞菌屬有效.在一些時常發生對慶大霉素耐藥的腸道細菌感染的醫院中,應使用丁胺卡那霉素.

　　在抗生素治療開始后24~48小時應復查腦脊液,觀察細菌是否已被消滅,細胞增多是否已轉為以淋巴細胞增多為主.一般在發熱消退以及腦脊液恢復正常以后,仍須維持抗生素治療至少達1周(腦脊液的恢復正常與治療的成功并不完全平行,可能需要更長的時間).當臨床癥狀有所好轉時,不要降低抗生素的用藥劑量,因為在許多病例中隨著腦膜炎癥的減輕,藥物經過血腦屏障的通透性也有所降低.

　　支持治療　發熱,脫水與電解質紊亂應及時糾正.出現腦水腫癥狀的病例應避免過度的水分攝入.抽搐發作與癲癇持續狀態需要對癥治療的新生兒驚厥性疾病).

　　血管虛脫與休克可能是由于腎上腺功能不全(見于Waterhouse-Friderichsen綜合征),但組織液體的喪失可能起著同等重要的作用.有關ACTH與腎上腺皮質激素的治療價值,至今尚有爭議.

　　對嚴重到足以引起小腦切跡疝或枕骨大孔腦疝的腦水腫,可采用有控制的過度換氣(PaCO2 ,25~30mmHg),甘露醇(0.25~0.50g/kg靜脈輸注),以及地塞米松(4mg靜脈輸注,每4小時1次).如果采用這些措施,應考慮對顱內壓進行監測.如有腦室擴大證據,進行腦室腦脊液引流既能監測顱內壓又能起到減壓作用,但通常預后都不佳.

　　對患有硬腦膜下積液的嬰兒,反復通過骨縫作硬膜下穿刺放液能有幫助.為防止顱內結構發生突然的移位,每天在一側放掉的積液量不得超過20ml.如果經過3~4周的反復穿刺放液積液仍然持續存在,則有指征進行手術探查,若有硬膜下包膜形成,應予切除.

　　所有疑診為細菌性腦膜炎的病人都應接受隔離,至少在治療的第一個24小時內.

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