度他雄胺治療前列腺增生癥

　1 5α還原酶的雙重抑制劑――度他雄胺由睪酮在5α還原酶的作用下轉變成的雙氫睪酮(DHT)作用于前列腺組織，可導致前列腺組織增生。臨床上已應用5α還原酶抑制劑來阻斷這個環節，以有效地治療前列腺增生癥(BPH)。

　　最近的研究發現，人體中5α還原酶有兩種同工酶，即5α還原酶1和5α還原酶2。5α還原酶1存在于身體任何有5α還原酶表達的部位，包括皮膚、肝臟、脂肪的腺體、大多數毛囊和前列腺。5α還原酶2主要存在于前列腺及其他生殖組織、生殖器的皮膚、胡須和頭皮毛囊，并與男性胎兒的男性化有關[1]。在鼠的研究中發現，雖然兩種同工酶對合成代謝和分解代謝都有作用，但1型酶主要對雄激素和其他類固醇激素的分解代謝起作用，而2型酶則主要對雄激素的合成代謝起作用。在正常前列腺組織、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有區域(包括周圍帶、移行帶和中心帶)都有兩種5α還原酶的mRNA，但是在前列腺癌組織中只有5α還原酶1的表達增加[2]。

　　非那雄胺是5α還原酶2的抑制劑，它在臨床應用的劑量時只能抑制5α還原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一種新的5α還原酶的雙重抑制劑，它既能抑制5α還原酶1，也能抑制5α還原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的濃度降低(94.7%對70.8%)[3]。度他雄胺對5α還原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27個月，前列腺癌的發病率比安慰劑組低50%(1.2%對2.5%)[4]。

　　2 度他雄胺治療前列腺增生癥

　　Roehrborn等進行了一個為期2年的關于度他雄胺的臨床試驗。入選這項研究的標準是：年齡在50歲以上、臨床診斷為BPH、經直腸B超測量前列腺體積≥30cm3、AUA癥狀評分≥12分、最大尿流率≤15mL/s。排除的標準是：剩余尿＞250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手術史、近3個月有急性尿潴留病史、近4周用過α受體阻滯劑或應用過任何一種5α還原酶抑制劑、PSA≤1.5ng/mL或≥10ng/mL。他們把度他雄胺0.5mg/d同時用于三個平行的、隨機的、安慰劑對照的試驗：ARIA3001(只在美國)、ARIA3002(只在美國)和ARIA3003(在歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭及南非等19個國家)共400個單位參加。其中的2項研究證明度他雄胺在4年治療中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1個月時尿流率增加，在3個月時癥狀改善，并且急性尿潴留及需要外科處理的機會減少。

　　在1個月的單盲、應用安慰劑的時段后，共4325例病人被隨機分配至度他雄胺0.5mg/d組及對照組中。第一個終點是AUA癥狀評分及急性尿潴留的危險發生變化；第二個終點是前列腺體積變化、Qmax、手術干預、血清PSA、睪酮和DHT變化及藥物的安全性和耐受性。2951例(68%)完成了24個月試驗。到1個月時，58%的病人DHT減少90%以上；12個月時，85%的病人減少90%以上；24個月時，血清DHT水平降低90.2%。血睪酮增加24.5%。前列腺的總體積及移行帶體積分別降低25.7%和20.4%。在3個月時AUA癥狀評分就有改善，6個月時明顯改善，到24個月時減少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1個月時就有改善，到24個月時增加2.2mL/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危險減少57%；與BPH相關的手術的危險減少48%[56]。

　　從生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持續地抑制DHT。在3個月時，與對照組相比最大尿流率就有顯著改善，6個月時癥狀就有明顯改善。對前列腺較大、PSA水平較高的病人應用度他雄胺后改善最明顯[1]。

　　Roehrborn等還對長期服用度他雄胺的安全性及有效性進行了評價。他們匯集了多中心、隨機、對照試驗的兩階段資料，病人口服度他雄胺2年，再進入2年的開放性延伸期。參試標準是50歲以上、臨床診斷為BPH、前列腺體積≥30cm3、IPSS評分≥12、最大尿流率≤15mL/s、PSA 1.5-10ng/mL。共2802人參加了雙盲研究，1908人(68%)完成了試驗。在進入開放期的1570人中，569人用度他雄胺治療48個月。在最后隨訪時發現，兩階段都用了度他雄胺的病人前列腺體積減小26.2%，IPSS評分降低6.1分，最大尿流率增加2.8mL/s。均明顯優于安慰劑/度他雄胺組。在開放階段，有急性尿潴留者不到2%，需手術者不到1%。他們認為用度他雄胺治療48個月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT減少93%而沒有使副作用增加[7]。

　　盡管度他雄胺在前列腺增生癥和前列腺癌的治療中有明顯的作用，但是影響其臨床應用的關鍵在于其副作用。與非那雄胺一樣，其最常見的副作用有：耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。藥物相關的副作用占19%。勃起功能障礙、性欲減退、射精疾病、男性乳房發育。在24個月時，1.1%出現前列腺癌(安慰劑組為1.9%)[56]。

　　與性功能有關的副作用都是一時性的，主要出現在試驗的早期，隨后逐漸減少。在服藥的第4年，勃起功能障礙、性欲降低、射精疾病的發病率小于0.5%。男性乳房發育僅少數病人出現。總的說來，有關性的副作用是低的，其臨床意義表現在只有極少數病人會因此而退出試驗。未見有肝功能損害的報告。由于5α還原酶1存在于肝臟，這一點就有特殊的意義。

　參考文獻：
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　　[3]Clark RV, Hermann DJ, CunninghamGR, et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benigh prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alphareductase inhibitor [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004,89:2179.
　　[4]Andriole G, Bostwick D, Brawley O, et al. Chemoprevention of prostate cancer in man at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial [J]. J Urol, 2004,172:13141317.
　　[5]Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5alphareductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benigh prostatic hyperplasia
　　[J]. Urology, 2002,60:434441.
　　[6]O''leary MP, Roehrborn C, Andriole G, et al. Improvements in benigh prostatic hyperplasiaspecific quality of life with dutasteride, the novel dual 5αreductase inhibitor [J]. BJU Inter, 2003,92:262266.
　　[7]Roehrborn CG, Marks LS, Fenter T, et al. Efficacy and safety of dutasteride in the fouryear treatment of men with benigh prostatic hyperplasia [J]. Urology, 2004,63:709715.

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