抑制素B與男性不育

　　男性不育癥是世界范圍內(nèi)困擾許多育齡夫婦的一個(gè)重要問(wèn)題。由于目前對(duì)精子發(fā)生及其調(diào)控缺乏深刻認(rèn)識(shí)，并且不育癥受遺傳、環(huán)境等多種因素的影響，因此男性不育癥的正確診斷和治療是男科學(xué)家經(jīng)常面臨的臨床問(wèn)題。近年來(lái)，多種男科學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷新技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，抑制素B(inhibin B)水平的檢測(cè)為不育患者生育力的評(píng)估提供了一種較為有效的血清學(xué)指標(biāo)。

　　一、抑制素B概述

　　1.抑制素B的結(jié)構(gòu):抑制素是一種32 KD大分子糖蛋白肽類(lèi)激素，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)多肽家族[1]，是由α亞基(18KD)和β亞基(14KD)以二硫鍵聯(lián)結(jié)而成的異質(zhì)二聚體。其中β亞基有βA 、βB兩種形式，從而形成INH A(inhibin A,抑制素A)(αβA )和INH B(inhibin B,抑制素B)(αβB)。在男性，INH A數(shù)量極少，有重要生理功能的是INH B[2]。

　　2.抑制素B的來(lái)源:在性腺發(fā)育障礙或睪丸切除的患者血中一般難以檢測(cè)出INH B，說(shuō)明男性體內(nèi)INH B可能來(lái)源于睪丸[3]。通過(guò)免疫組化和原位雜交技術(shù)顯示抑制素的βB亞單位在生殖細(xì)胞和塞爾托利細(xì)胞均有陽(yáng)性表達(dá)，從而認(rèn)為INH B是生殖細(xì)胞和塞爾托利細(xì)胞共同作用的產(chǎn)物。而兒童時(shí)期INH B被認(rèn)為只產(chǎn)生于塞爾托利(sertoli)細(xì)胞[4]。

　　二、抑制素B與男性不育

　　1. 男性體內(nèi)抑制素B的分泌:INH B分泌的調(diào)節(jié)比較復(fù)雜，具有個(gè)體發(fā)生與發(fā)育階段的差異性。在胚胎期和青春期前受卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)的調(diào)節(jié)，青春期后和整個(gè)成年階段INH B的分泌一部分依賴(lài)于FSH，一部分依賴(lài)于所處發(fā)育階段的生殖細(xì)胞的存在。男性出生不久，血清INH B水平逐漸上升，在4～12個(gè)月時(shí)達(dá)到一個(gè)峰值，3～9歲時(shí)下降，在青春期啟動(dòng)后，又逐漸上升，20～30歲到達(dá)另一個(gè)峰值，此后隨年齡增加而逐漸降低。男性體內(nèi)INH B每日分泌的模式有明顯的規(guī)律，清晨為分泌高峰，傍晚時(shí)為低谷，夜間水平又逐漸回升[4]。

　　從男性青春期Ⅲ期起，INH B與FSH之間保持高度的負(fù)相關(guān)，在Sertoli細(xì)胞與垂體間建立了反饋調(diào)節(jié)的關(guān)系。FSH是垂體分泌的一種激素，刺激睪丸中的支持細(xì)胞，促進(jìn)精子生成[5]，是INH B合成的強(qiáng)刺激物。INH B在下丘腦-垂體-性腺軸中起到對(duì)垂體負(fù)反饋調(diào)節(jié)FSH的分泌作用[6，7]。在這個(gè)反饋環(huán)中INH B對(duì)FSH的負(fù)反饋?zhàn)饔脧?qiáng)于FSH對(duì)INH B的正反饋?zhàn)饔茫�它可通過(guò)抑制FSH達(dá)到終止精子發(fā)生，但不影響間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮。

　　2. 抑制素B是睪丸生精功能的最佳指標(biāo):產(chǎn)生精子是睪丸最重要的兩大功能之一，然而如何能更準(zhǔn)確地評(píng)估睪丸生精功能，是臨床的一個(gè)難點(diǎn)。傳統(tǒng)上常用的方法有，睪丸大小測(cè)量、睪丸活檢、精液常規(guī)分析、FSH測(cè)定等。但這些方法均為間接性的方法，有間接診斷價(jià)值，卻都不能準(zhǔn)確判定睪丸的生精功能狀態(tài)[8]。近年來(lái)研究表明，臨床根據(jù)睪丸大小診斷睪丸生精功能時(shí)，如睪丸容積大于12 ml，則不能用睪丸大小的差異來(lái)評(píng)價(jià)其生精功能;而睪丸活檢為創(chuàng)傷性檢查，有時(shí)患者難以接受，且睪丸本身生精狀態(tài)不盡均衡，存在“局部性精子發(fā)生”的現(xiàn)象;精子計(jì)數(shù)也較易受眾多因素(標(biāo)本的收集、溫度、計(jì)數(shù)誤差、禁欲時(shí)間、供精者健康狀態(tài)等)的干擾而有較大波動(dòng)。

　　曾有一段時(shí)間，血清FSH水平被認(rèn)為是判斷睪丸生精功能的重要指標(biāo)，甚至認(rèn)為FSH升高到一定水平可取代睪丸活檢。然而FSH的分泌同時(shí)受促性腺激素釋放激素、雌激素、雄激素等諸多因素的影響，而不是睪丸特異的能夠直接反映生精小管生精功能狀態(tài)的激素，因而特異性不高。INH B是sertoli細(xì)胞與生精細(xì)胞共同合成的產(chǎn)物。在生精細(xì)胞存在的前提下，成年男性血清INH B可維持在一定水平，對(duì)FSH分泌起負(fù)反饋?zhàn)饔茫�因此INH B與精子發(fā)生密切相關(guān)[9]。Kumanov等[10]研究結(jié)果顯示，男性不育患者的INH B水平明顯低于正常對(duì)照組，而且精子計(jì)數(shù)及睪丸體積大小和INH B水平呈正相關(guān)，他們認(rèn)為INH B更優(yōu)于FSH。Romeo等[11]對(duì)部分處在同一青春發(fā)育期精索靜脈曲張的男孩(未經(jīng)治療)進(jìn)行INH B檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)INH B水平較同一時(shí)期的正常男孩要低，這說(shuō)明INH B可作為Sertoli細(xì)胞損傷和精子發(fā)生的標(biāo)志物。董志英等[8]在檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),21例唯支持細(xì)胞綜合征患者中有11例FSH值在正常范圍內(nèi)，而INH B水平均在40 ng/L以下，這說(shuō)明了FSH在反映睪丸生精功能狀態(tài)時(shí)，其敏感性較INH B差。因INH B為睪丸支持細(xì)胞直接產(chǎn)生，其分泌是由前一階段精子發(fā)生刺激引起的，更能反映睪丸內(nèi)精子發(fā)生的情況，因此認(rèn)為INH B含量比FSH更能準(zhǔn)確地反映睪丸的生精功能，是目前評(píng)價(jià)精子發(fā)生最好的內(nèi)分泌標(biāo)志物。

　　有研究人員在研究庚酸睪酮的節(jié)育效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，注射庚酸睪酮后的早期恢復(fù)階段，有些男性體內(nèi)盡管FSH水平已經(jīng)升高，但精子的恢復(fù)延遲，體內(nèi)INH B水平也保持在注射庚酸睪酮時(shí)的抑制狀態(tài)，這說(shuō)明INH B水平與精子發(fā)生保持同步。另有研究結(jié)果顯示，血清INH B水平下降的程度與生精障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)，而且精子生成障礙程度越重，INH B值越低，其順序是，中度少精子癥、嚴(yán)重少精子癥、隱睪癥、原發(fā)無(wú)精子癥、克氏綜合征(klinefelter syndrome, KS)[12]。

　　3. 抑制素B的檢測(cè)在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用：隨著輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，許多不育患者經(jīng)睪丸精子獲取術(shù)(testicular sperm extraction, TESE)獲得的精子已成功用于精子卵漿內(nèi)注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)并最終生育了自已的后代。然而如何評(píng)估男性在輔助生殖技術(shù)中的生育作用，尤其在行ICSI時(shí)如何成功預(yù)測(cè)精子獲得率及有效率，以保證女性促排卵后及時(shí)提供精子和盡可能減少睪丸活檢的創(chuàng)傷，近年來(lái)許多學(xué)者致力于INH B在輔助生殖技術(shù)中預(yù)測(cè)男性精子獲得率的應(yīng)用研究。

　　有研究比較了健康生育男性、非阻塞性無(wú)精子癥(non-obstructive azoospermia, NOA)和阻塞性無(wú)精子癥(obstructive azoospermia，OA)患者血清FSH、INH B水平差異[9],及NOA患者TESE獲得精子者與無(wú)精子者血清FSH、INH B水平差異。結(jié)果顯示，正常生育男性與OA患者FSH、INH B水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;NOA患者FSH明顯高于正常的生育男性，而血清INH B水平明顯低于OA組和正常生育組。同時(shí)，在NOA中，TESE獲得精子者血清INH B水平明顯高于TESE無(wú)精子者，2者之間的FSH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NOA組中，血清INH B水平越高，TESE獲得精子的可能性越大，提示INH B水平的檢測(cè)對(duì)NOA患者睪丸精子存在與否具有預(yù)測(cè)價(jià)值。還有其他研究對(duì)接受TESE和ICSI的NOA和OA病人測(cè)定了血清INH B和FSH值，結(jié)果提示，區(qū)分TESE成功與否的血清INH B的水平為40 ng/L(敏感性為90 %，特異性為100 %),以及在無(wú)精子癥患者中通過(guò)INH B的檢測(cè)還可區(qū)分NOA和OA的可能性。因此，建議無(wú)精子癥病人在準(zhǔn)備接受TESE之前，除測(cè)定FSH水平和進(jìn)行核型分析外，還應(yīng)測(cè)定INH B水平以預(yù)測(cè)其精子的獲得率[12]。Marj等[13]卻認(rèn)為INH B也不能夠完全替代睪丸活檢，因?yàn)樗麄冊(cè)趯?duì)OA患者行附睪精子抽吸術(shù)之后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)INH B水平在成功組和失敗組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　三、回顧與展望

　　綜上所述，可以認(rèn)為INH B是判斷男性不育病人生精功能障礙和預(yù)測(cè)TESE結(jié)果的最好而又可靠的指標(biāo)。另一方面應(yīng)該指出，任何客觀指標(biāo)的意義必須結(jié)合病人的具體情況進(jìn)行全面、綜合分析，才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論，包括INH B也存在一些同精子計(jì)數(shù)的相關(guān)性較差，甚至可能出現(xiàn)相關(guān)性的偏離，例如某些精子發(fā)生停滯、OA、嚴(yán)重少精子癥病人的INH B正常或正常低限和FSH正常的現(xiàn)象;支持細(xì)胞不成熟或特發(fā)性低促性腺激素型性腺功能低減(IHH)的病人可能出現(xiàn)少精子癥或無(wú)精子癥，而INH B正常或正常低限，以及FSH低或測(cè)不出的情況。總之，人類(lèi)對(duì)INH B的認(rèn)識(shí)已有很大進(jìn)展，然而受生理學(xué)研究限制其臨床應(yīng)用有限，同時(shí)人類(lèi)尚不能提取純化大量INH B來(lái)滿(mǎn)足臨床需要，需要進(jìn)一步研究。

　　參考來(lái)源：《中國(guó)生育健康雜志》2008年10月19卷5期；《抑制素B與男性不育》；呂曉婷 綜述 陳道楨 審校

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