男性不育發(fā)病機(jī)制的可能性研究

　　半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，男性不育患者的比例有升高趨勢(shì)，但其病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。本文結(jié)合我們的部分研究成果，概括介紹男性不育機(jī)制的部分研究熱點(diǎn)，著重介紹精索靜脈曲張、甲醛及男性不育相關(guān)基因與男性不育的可能關(guān)系。

　　世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)對(duì)男性不育的定義是：夫婦同居一年以上，未用任何避孕措施，由于男方因素造成的女方不孕。據(jù)報(bào)道，世界范圍內(nèi)約有15%-20%的育齡夫婦不能生育[1]，且近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，由于環(huán)境、心理、社會(huì)等因素的影響，男性精子的數(shù)量和質(zhì)量出現(xiàn)了明顯下降的趨勢(shì)[2��3]，男女不育的比例也已由3∶7上升到5∶5[3]，男性生殖健康正受到嚴(yán)重威脅。

　　1994年在開(kāi)羅召開(kāi)的國(guó)際人口與發(fā)展大會(huì)上提出“2015年人人享有生殖健康”的宏偉目標(biāo)；WHO部署的21世紀(jì)生殖生物學(xué)研究的重點(diǎn)之一是雄性生殖生物學(xué)，男性不育是其中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。現(xiàn)代分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)和輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，為男性不育機(jī)制的研究提供了新的研究思路和手段，并正取得令人可喜的進(jìn)展。

　　1 男性不育的病因和發(fā)病機(jī)制

　　男性生殖參與了包括精子發(fā)生、成熟和排放，精子在女性生殖管道內(nèi)的獲能，精子與卵子結(jié)合發(fā)生受精等一系列復(fù)雜的生理過(guò)程。男性生殖功能除了受到經(jīng)典的下丘腦�泊贵w�残韵佥S調(diào)節(jié)以外，還受到諸如生長(zhǎng)因子(growth factor)、抑制素(inhibin)、激活素(activin)、白細(xì)胞介素��1(interleukin��1, IL��1)、維生素A(Vitamin A, VA)等眾多生物活性因子的調(diào)控；現(xiàn)有研究表明，其基因水平的調(diào)控也十分復(fù)雜，原癌基因、無(wú)精癥相關(guān)基因、減數(shù)分裂基因、DNA復(fù)制相關(guān)基因、細(xì)胞周期蛋白基因、調(diào)節(jié)核蛋白轉(zhuǎn)型基因以及溫度相關(guān)基因等均參與了精子發(fā)生和成熟的調(diào)控過(guò)程；近年來(lái)一批附睪特異基因相繼被德國(guó)和美國(guó)科學(xué)家以及我國(guó)的張永蓮院士等所克隆，并逐步應(yīng)用于精子附睪內(nèi)成熟機(jī)制的研究，如GPX5、AEG、CRES、Bin2a、Bin1b和SC等[4��5]。上述調(diào)控因素中任一環(huán)節(jié)的失調(diào)或受到致病因素的干擾均可能影響男性生殖過(guò)程，因而使男性不育的病因和發(fā)病機(jī)制變得紛繁復(fù)雜。目前，精索靜脈曲張(varicocele, VC)引起的不育，環(huán)境及理化因素的影響，如高溫、電磁輻射、環(huán)境雌激素、重金屬、甲醛等所致的不育，內(nèi)分泌性不育，免疫性不育，感染性不育以及特發(fā)性男性不育等尤其受到男科學(xué)研究者們的關(guān)注。現(xiàn)就其中幾個(gè)近年研究的熱點(diǎn)以及本中心在這幾方面研究的部分成果做一介紹。

　　1.1 精索靜脈曲張與男性不育的關(guān)系 精索靜脈曲張已經(jīng)成為男性不育癥的重要原因，占男子不育癥發(fā)病率的首位[6]。精索靜脈曲張并發(fā)不育的發(fā)病率占男性不育的15%-40%，伴精液異常者占54.8%，主要表現(xiàn)為精子發(fā)生阻滯，精子數(shù)量減少，精子質(zhì)量下降。在原發(fā)性男性不育患者中，VC的發(fā)病率約為35%，在繼發(fā)性不育患者中可達(dá)80%，且無(wú)種族差異。

　　VC與男性不育密切相關(guān)，其不育形成屬于后天獲得且有明顯的累進(jìn)性特點(diǎn)，但迄今為止VC致不育的機(jī)理仍不十分清楚。目前的研究主要集中在VC對(duì)睪丸的影響上，如睪丸血流動(dòng)力學(xué)和血管活性物質(zhì)的毒性、氧化應(yīng)激及生殖細(xì)胞凋亡等。Sakamoto等 [7]利用彩色多普勒超聲研究發(fā)現(xiàn)，與VC相關(guān)的不育者中，返向血流的存在是導(dǎo)致男性不育的重要原因，返向血流引起的代謝產(chǎn)物返流使得腎上腺、腎臟的代謝產(chǎn)物如兒茶酚胺類物質(zhì)、前列腺素、皮質(zhì)醇以及毒性代謝產(chǎn)物5�擦u色胺等逆流進(jìn)入睪丸而影響生精過(guò)程并殺傷精子，顯著影響精子的活動(dòng)力。Agarwal等 [8]總結(jié)和分析了23份關(guān)于氧化應(yīng)激在VC不育中的作用的研究資料，發(fā)現(xiàn)VC不育男性血液中活性氧的濃度顯著增高，同時(shí)抗氧化能力顯著下降。因此，氧化應(yīng)激在VC不育中被認(rèn)為起著重要作用。提高患者睪丸組織的抗氧化能力可以預(yù)防VC不育的發(fā)生[9]。此外，VC時(shí)局部高溫及血液中毒性物質(zhì)增加也會(huì)誘發(fā)生殖細(xì)胞凋亡的增加而導(dǎo)致不育。Ku等[10]研究表明凋亡在VC所致生殖細(xì)胞病理改變和生精功能障礙中起著重要作用。

　　VC對(duì)附睪影響所致男性不育的機(jī)制研究目前還沒(méi)有得到足夠重視。因而相對(duì)滯后。本中心張秋養(yǎng)等[11��12]在成功建立大鼠實(shí)驗(yàn)性左側(cè)精索靜脈曲張(experimental left varicocele, ELV)模型的基礎(chǔ)上，用形態(tài)學(xué)、機(jī)能學(xué)和分子生物學(xué)等技術(shù)，比較全面系統(tǒng)地研究了ELV對(duì)附睪結(jié)構(gòu)和功能的影響，取得了一些可喜的成果。研究表明：ELV不僅可以造成模型鼠睪丸的病理改變，而且同樣可以引起附睪的顯微和超微結(jié)構(gòu)的明顯病理?yè)p傷；造成附睪內(nèi)的蛋白成分、α糖苷酶活性和肉毒堿含量的明顯改變。說(shuō)明VC所致不育不僅與睪丸的結(jié)構(gòu)功能異常有關(guān)，也可能與附睪結(jié)構(gòu)和功能的病理性改變密切相關(guān)。

　　為了深入探討附睪在VC所致男性不育中的地位，本課題組又在核酸和蛋白水平上對(duì)一些附睪基因和附睪特異基因在正常大鼠和ELV大鼠附睪中的表達(dá)進(jìn)行了時(shí)空變化的研究[13��17]，即既研究了目的基因在正常大鼠發(fā)育各階段的表達(dá)變化規(guī)律，又研究了它們?cè)诟讲G各區(qū)段的表達(dá)差異，并與ELV后附睪中的相應(yīng)表達(dá)水平進(jìn)行了詳細(xì)比較。我們已經(jīng)發(fā)表和尚未發(fā)表的結(jié)果表明：

　　①血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體VEGFR1和VEGFR2、Bin2a、生殖細(xì)胞核因子(germ cell nuclear factor, GCNF)、精子結(jié)合抗原11(sperm associated antigen 11, SAPG11)以及胱蛋白酶抑制劑相關(guān)的附睪精子發(fā)生因子(cystatin�瞨elated epididymal spermatogenic, CRES)等的mRNA和蛋白在大鼠附睪中均有不同程度的表達(dá)，且它們?cè)诟讲G內(nèi)的表達(dá)具有年齡變化特點(diǎn)和附睪區(qū)段和上皮細(xì)胞分布的特異性；在ELV模型大鼠附睪中，它們的表達(dá)均呈現(xiàn)不同程度的異常。

　　②VEGF及其受體VEGFR1和VEGFR2共表達(dá)于附睪管上皮主細(xì)胞，VEGF又高表達(dá)于上皮亮細(xì)胞。說(shuō)明VEGF及其受體不僅是調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)的活性因子，而且可能直接與附睪管上皮細(xì)胞的功能活動(dòng)及管腔內(nèi)精子的成熟過(guò)程有關(guān)。并首次證明ELV可影響大鼠附睪內(nèi)VEGF及其受體的表達(dá)，其表達(dá)在ELV 4周時(shí)上調(diào)、8周時(shí)下調(diào)。說(shuō)明VEGF及其受體的表達(dá)與ELV密切相關(guān)[13]。

　　③Bin2a mRNA在大鼠附睪頭部有特異性表達(dá)，且特異表達(dá)于附睪上皮主細(xì)胞，它可能直接參與主細(xì)胞的功能活動(dòng)并與附睪精子成熟有關(guān)。首次證明該蛋白在ELV大鼠附睪中表達(dá)下調(diào)，其下調(diào)程度隨ELV時(shí)間的延長(zhǎng)而加重。

　　④GCNF出現(xiàn)于14d齡(附睪上皮開(kāi)始分化的時(shí)期)后的大鼠附睪上皮細(xì)胞核內(nèi)，說(shuō)明它可能與附睪上皮的分化和發(fā)育有關(guān)[14]。它可能參與那些與上皮分化和發(fā)育有關(guān)的附睪基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程。并證明GCNF蛋白在ELV大鼠附睪中表達(dá)下調(diào)，其下調(diào)程度隨ELV時(shí)間延長(zhǎng)而加重。

　　⑤SPAG11C和E是SPAG11蛋白的兩個(gè)異構(gòu)體，在附睪中，SAPG11主要定位于附睪管上皮主細(xì)胞的胞漿內(nèi)，主細(xì)胞的靜纖毛也有弱表達(dá)，而亮細(xì)胞、暈細(xì)胞及基細(xì)胞均未見(jiàn)陽(yáng)性染色。其中SPAG11E表達(dá)水平以附睪體部近、中段及尾部較強(qiáng)，而SPAG11C在附睪體部近端最強(qiáng)，體部中段至尾部表達(dá)逐漸減弱甚至消失；但兩者在附睪始段均未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)[15��16]。此外，它們也定位于睪丸生精上皮的圓形和長(zhǎng)形精子細(xì)胞的頂體泡和頂體中，尤以第6-10級(jí)、第17-19級(jí)精子細(xì)胞中表達(dá)最強(qiáng)，而間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞、各級(jí)生精細(xì)胞以及殘余體均呈陰性染色。由此說(shuō)明，它們可能既參與了精子的發(fā)生，也參與了精子的成熟過(guò)程。并首次證明ELV 2周和4周后，附睪組織中SPAG11基因和蛋白的表達(dá)均顯著下降，尤以4周組為甚；而其蛋白在睪丸中的表達(dá)在ELV 2周時(shí)增加，4周時(shí)下降，提示其可能與VC所致的不育有某種聯(lián)系。

　　⑥CRES表達(dá)于整個(gè)附睪上皮主細(xì)胞的胞漿中，附睪頭部管腔的分泌物也呈陽(yáng)性，而暈細(xì)胞、亮細(xì)胞、基細(xì)胞染色為陰性。由此說(shuō)明，它是附睪分泌蛋白，可能參與精子的成熟過(guò)程。此外，CRES也定位于睪丸圓形精子細(xì)胞和長(zhǎng)型精子細(xì)胞的胞漿、頂體以及生精上皮的殘余體中，其中在Ⅸ-Ⅲ期的長(zhǎng)型精子細(xì)胞中表達(dá)最強(qiáng)，在Ⅳ-Ⅵ期開(kāi)始減弱，而在其他的生精細(xì)胞以及支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中均呈陰性染色。免疫組化和蛋白印跡還表明，ELV 2周和4周后，睪丸及附睪內(nèi)的CRES表達(dá)與對(duì)照組相比均有增強(qiáng)[17]。

　　上述基因及其表達(dá)蛋白在正常大鼠附睪或睪丸中的表達(dá)，以及它們?cè)贓LV大鼠模型相應(yīng)器官內(nèi)表達(dá)水平表現(xiàn)出的不同程度或不同區(qū)段的上調(diào)或下調(diào)，不僅說(shuō)明它們的表達(dá)與附睪的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)，而且說(shuō)明VC可以引起它們?cè)诤怂峄虻鞍姿�平的表達(dá)異常。這種分子水平的變化可能進(jìn)而與VC所致的繼發(fā)性不育之間產(chǎn)生某種聯(lián)系，但其確切機(jī)制及途徑尚未闡明，為此值得我們?nèi)プ龈�深入的研究�?

　　1.2 環(huán)境因素與男性不育的關(guān)系 隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，大量化學(xué)物質(zhì)釋放到自然界中對(duì)人類居住環(huán)境造成極大的污染。環(huán)境因素，特別是環(huán)境雌激素和甲醛等有害因子與男性不育的關(guān)系因此也越來(lái)越受到研究者的重視。

　　環(huán)境雌激素：外源性化學(xué)物質(zhì)通過(guò)與人體雌激素受體結(jié)合或通過(guò)影響細(xì)胞信號(hào)途徑等方式，產(chǎn)生模仿或部分模仿雌激素的生理作用，這類物質(zhì)被稱為環(huán)境雌激素。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有70余種人工合成的化學(xué)物質(zhì)顯示出不同程度的雌激素活性。按性質(zhì)可以分為三類：①人工合成的雌激素，包括己烯雌酚、炔雌醇、炔雌醚等；②工業(yè)化學(xué)污染物，如烷基酚類、有機(jī)氯農(nóng)藥、鄰苯二甲酸類；③生物來(lái)源的雌激素，主要來(lái)自植物和真菌，如異黃酮類。研究表明這些物質(zhì)不僅可致睪丸萎縮，精子減少，甚至可引起小兒隱睪、尿道下裂、附睪囊腫和睪丸癌等病變，因而與男性不育密切相關(guān)。

　　環(huán)境雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性作用機(jī)制復(fù)雜，目前較公認(rèn)的作用途徑是環(huán)境雌激素干擾性激素的合成、代謝和運(yùn)輸[18]，即環(huán)境雌激素進(jìn)入細(xì)胞后首先與雌激素受體(estrogen receptor, ER)相結(jié)合，通過(guò)ER介導(dǎo)而產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，從而影響動(dòng)物及人類的生殖能力。除ER外，其他受體如雄激素受體，甲狀腺素受體等都可和環(huán)境雌激素結(jié)合而影響內(nèi)分泌功能。除受體模式外，某些環(huán)境雌激素如DDT，林丹等可干擾毒物代謝酶CYP1A1mRNA的表達(dá)[19]，從而干擾內(nèi)源性激素的代謝，間接干擾內(nèi)分泌功能。另外，植物雌激素大豆異黃酮可通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶而使細(xì)胞有絲分裂停滯并導(dǎo)致染色體畸變[19]。雙酚A可引起支持細(xì)胞凋亡，干擾和減弱支持細(xì)胞對(duì)生精細(xì)胞的支持和營(yíng)養(yǎng)作用，從而影響精子發(fā)生和發(fā)育[20]。總之，由于環(huán)境雌激素種類繁多，其生殖毒性作用機(jī)理也多樣化。

　　甲醛：調(diào)查顯示，城市居民每天在室內(nèi)工作、生活和學(xué)習(xí)的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)21.53h，占全天時(shí)間的92%[21]，人類社會(huì)已進(jìn)入以“室內(nèi)空氣污染”為特點(diǎn)的第3次污染時(shí)期[19]。室內(nèi)空氣污染的主角是甲醛。甲醛在室內(nèi)主要來(lái)源于建筑材料、家具、各種粘合劑涂料、墻壁裝飾材料、合成織品(如地毯、裝飾品)及化妝品、清潔劑、殺蟲(chóng)劑、防腐劑以及煤爐、液化氣的燃燒、藏書(shū)的釋放等。室外空氣中的甲醛主要來(lái)自石油、煤、天然氣等燃料的燃燒，潤(rùn)滑油的氧化分解，汽車尾氣排放，大氣光化學(xué)反應(yīng)，以及生產(chǎn)甲醛、尿醛樹(shù)脂、化學(xué)纖維、染料、橡膠制品、塑料、墨水、噴漆、涂料的工廠等地。此外，研究表明，甲醛的釋放是一個(gè)持續(xù)過(guò)程，釋放時(shí)間可持續(xù)3-15年[22]。中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中《居室空氣中甲醛的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，甲醛應(yīng)小于或等于0.08mg/m3。但是，我國(guó)目前新裝修和裝修過(guò)的場(chǎng)所(居室、辦公室、商場(chǎng)等)普遍存在甲醛含量超標(biāo)的現(xiàn)象。

　　Mcgregor等[23]研究發(fā)現(xiàn)甲醛的前體吸入可誘導(dǎo)雄性大鼠間質(zhì)細(xì)胞腺瘤的發(fā)生。Karimov等[24]在雄性大鼠低劑量吸入甲醛混合氣體一個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，混合氣體可引起部分大鼠精原細(xì)胞數(shù)量減少，生精上皮結(jié)構(gòu)紊亂，生精周期破壞等現(xiàn)象。Oguz等[25]研究發(fā)現(xiàn)甲醛吸入可引起雄性Wistar大鼠生長(zhǎng)遲緩，睪丸組織微量元素銅、鋅含量下降。因?yàn)殂~、鋅是睪丸組織抗氧化酶的重要輔基，所以銅、鋅含量的下降可使睪丸組織抗氧化能力下降，進(jìn)一步誘導(dǎo)睪丸組織氧化損傷而引起不育。

　　我們從以下幾個(gè)方面深入研究了甲醛的生殖毒性[26��27]：①對(duì)精子的影響，經(jīng)過(guò)不同途徑(經(jīng)腹腔注射、呼吸道吸入)對(duì)雄性SD大鼠甲醛染毒后，精子的活動(dòng)度及生存能力均減弱，精子計(jì)數(shù)也明顯減少，精子的畸形率明顯增加，并且精子的變化有一定的劑量依賴性。②對(duì)睪丸生殖細(xì)胞的影響，研究顯示甲醛可以使生精周期紊亂，曲細(xì)精管數(shù)量減少，生精上皮變性和壞死。③從致毒機(jī)制研究方面，發(fā)現(xiàn)一定劑量甲醛的生殖毒性使大鼠睪丸發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，抗氧化酶減少，而過(guò)氧化物質(zhì)增加，使睪丸的抗氧化能力降低，氧化損傷后引起DNA和蛋白質(zhì)交聯(lián)，而影響相關(guān)基因的正常表達(dá)。另外，甲醛染毒后引起睪丸生殖細(xì)胞凋亡率增加，以及影響支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因的正常表達(dá)等都可能參與了甲醛的致毒機(jī)制。

　　1.3 男性不育相關(guān)基因 研究顯示，約有10%-15%男性不育是由染色體缺失和或基因突變引起的[28]。隨著人類基因組測(cè)序的完成和功能基因組計(jì)劃的開(kāi)展，為研究男性不育的基因機(jī)制及它對(duì)睪丸、附睪功能的影響提供了條件。

　　1.3.1 性染色體與生精基因的缺失與突變[29��30] 研究發(fā)現(xiàn)的Y染色體上的AZF基因(azoospermia factor)、RBMY基因(RNA binding motif on the Y)、DAZ基因(deleted in azoospermia)和CDY1(chromodomain Y1)、BPY2(basic protein Y2)、PRY(PTABL related Y)和TTY2(testis transcript Y2)基因等可能與男性不育有關(guān)。X染色體上的雄激素受體(androgen receptor, AR)基因、泛素蛋白酶26(ubiquitin�瞫pecific protease 26, USP��26)基因突變也與男性不育有關(guān)。

　　近年的研究熱點(diǎn)主要集中在AZF基因和X染色體上的相關(guān)基因。AZF基因定位于Yq11。這一區(qū)域的異常和大多數(shù)原發(fā)性無(wú)精子癥的發(fā)生密切相關(guān)。1996年Vogt等將Y染色體長(zhǎng)臂上主導(dǎo)精子形成的區(qū)域分為AZFa、AZFb、AZFc等三區(qū)，這三區(qū)染色體上的基因分別主導(dǎo)精子形成過(guò)程中的不同階段，AZFa的基因主導(dǎo)精母細(xì)胞的增生，故AZF基因缺失者病理表現(xiàn)為唯支持細(xì)胞綜合征。AZFb基因(DAZsY134)缺失，病理發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞成熟停滯；AZFc區(qū)(DAZsY254)基因缺陷可造成無(wú)精子癥，也可造成精子極度稀少癥。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)了AZFd區(qū)。

　　X染色體上的AR基因定位于Xq11-12，包含8個(gè)外顯子。AR在男性精子細(xì)胞分化過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。目前的研究熱點(diǎn)是1號(hào)外顯子，其上有兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，分別為CAG和GGC重復(fù)序列。另一基因USP��26(泛素蛋白酶26)定位于Xq26.2，特異表達(dá)于睪丸組織。該基因的突變與男性特發(fā)性不育癥密切相關(guān)[28��30]。

　　從本中心對(duì)中國(guó)特發(fā)性男性不育患者進(jìn)行的X染色體上USP26基因多態(tài)性研究表明，22.0%(9/44)的受檢者的USP26基因發(fā)生突變，其中8人(19.5%)是復(fù)合突變(420位插入ACA，512位G被A置換)，1人(2.4%)是1096位的T被A置換(圖1、2)。同時(shí)，512位的G→A置換也見(jiàn)于20%(3/15)的正常對(duì)照組。上述三種變化均可導(dǎo)致編碼氨基酸的改變。由此說(shuō)明，USP26基因在男性生殖中可能具有重要作用，USP26 基因突變可能與中國(guó)男性特發(fā)性不育有關(guān)[31��32]。

　　1.3.2 常染色體基因的缺失與突變[28,31] 研究發(fā)現(xiàn)DAZL基因、SYCP3基因、tsMCAK(KIF)基因、CSTF2T基因、MTHFR(亞甲基四氫葉酸還原酶)基因、ER(雌激素受體)基因、CFTR基因和CATSPER2基因等可能都與男性不育有關(guān)。

　　DAZL(DAZLA)基因被認(rèn)為是DAZ基因的祖先基因，定位于3號(hào)染色體2區(qū)4帶。Lin等人的研究顯示，DAZL基因的轉(zhuǎn)錄水平在一些男性中明顯降低，如精子發(fā)生過(guò)少，精子成熟停滯，唯支持細(xì)胞綜合征等，且實(shí)驗(yàn)證明DAZL基因?qū)�精子形成過(guò)程中的有絲分裂和減數(shù)分裂起著重要作用。

　　SYCP3基因定位于12號(hào)染色體上，包含9個(gè)外顯子，長(zhǎng)約10.8kb，編碼DNA結(jié)合蛋白。Miyamoto等研究結(jié)果顯示該基因特異表達(dá)于睪丸組織中，是精子發(fā)生的必需基因。

　　tsMCAK(KIF)基因定位在1p34，含有20個(gè)外顯子，它是基因HsMCAK的剪接變體，同時(shí)也是驅(qū)動(dòng)關(guān)聯(lián)蛋白(KPPs)的新成員。Cheng等研究證實(shí)tsMCAK基因可以干擾細(xì)胞的有絲分裂和減數(shù)分裂而影響精子發(fā)生。CSTF2T基因定位于10q22-23，長(zhǎng)約2324bp，無(wú)內(nèi)含子，編碼的蛋白質(zhì)包含616個(gè)氨基酸。Dass等研究結(jié)果顯示，CSTF2T基因在睪丸組織中表達(dá)，且最有可能表達(dá)于生殖細(xì)胞。

　　MTHFR基因定位于1p36.3。有研究表明，MTHFR基因677位突變，C被T置換，編碼的丙氨酸(Ala)被纈氨酸(Val)置換與特發(fā)性少精子癥有關(guān)。

　　ER基因：雌激素通過(guò)雌激素受體發(fā)揮作用。雌激素受體包括ERα 和ERβ，編碼基因分別定位于染色體6q25.1和14q22-24。ERα和ERβ可以形成異二聚體，激活磷脂酰肌醇��3激酶途徑，共同控制精子存活。

　　CFTR基因定位于7q31。據(jù)報(bào)道，復(fù)合雜合子中CFTR基因P1290S錯(cuò)義突變與先天性輸精管缺失癥(CBAVD)和囊性纖維病(CF)密切相關(guān)。

　　CATSPER2基因定位于15q15。Avidan等人在克隆先天性紅細(xì)胞生成不良性貧血基因時(shí)，從法國(guó)一家系中發(fā)現(xiàn)，3個(gè)兄弟除患有該病外，還合并弱畸形精子癥及耳聾。

　　綜上所述，男性不育癥并非是一種獨(dú)立的疾病，而是多種因素綜合作用的結(jié)果，積極探討男性不育癥的病因，對(duì)防治男性不育，促進(jìn)男性生殖健康將起到非常重要的作用。

　　2 展望

　　盡管對(duì)男性不育的研究已經(jīng)有了大量的臨床和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)的積累，但由于人類生殖的復(fù)雜性，人類對(duì)自身生殖的了解仍然非常有限，人類生殖還有很多未解之謎。相信隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)和人類輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，很多謎底都將被揭開(kāi)，男性不育的機(jī)制和診治終將會(huì)得到圓滿的解決。

　　參考來(lái)源：《西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)》2007年8月28卷4期；《男性不育機(jī)制部分研究熱點(diǎn)的探討》；邱曙東，周黨俠

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