他克莫司在特發性膜性腎病中的治療

   導讀：膜性腎病是成人腎病綜合征中最為常見的病理類型之一，典型病理特點為上皮下免疫復合物沉積致毛細血管基底膜增厚。病因未明者稱為特發性膜性腎病(IMN)。IMN基本治療方案為抑制免疫及其介導的炎癥反應，常用藥物為糖皮質激素和CTX等細胞毒藥物，但單純激素治療無效，CTX等不良反應大，患者難耐受。

　　對比觀察了FK506和CTX聯合小劑量激素治療IMN所致NS的療效，為臨床治療IMN提供參考。

　　目的：研究他克莫司（FK506）治療表現為腎病綜合征（NS）的特發性膜性腎病的療效和安全性。

　　方法：17例原發性腎病綜合征患者經腎活檢確診膜性腎病，單用激素治療無效或復發。隨機分兩組分別予FK506聯用糖皮質激素治療（治療組），或環磷酰胺（CTX）聯用糖皮質激素治療（對照組），療程至少6個月，觀察各組的療效及安全性。

　　結果：治療組24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血膽固醇和甘油三酯等指標較對照組均有明顯改善，不良反應可以耐受。對照組1例因白細胞減少停止CTX治療。

　　結論：與CTX相比，FK506聯合激素治療特發性膜性腎病，短期療效肯定，不良反應可以耐受。

　　兩組治療前后實驗室檢查結果的比較：可以看出。兩組患者的24h尿蛋白定量均出現顯著下降，但治療組治療后的24h尿蛋白定量明顯低于對照組。另外，治療組的血清白蛋白上升幅度明顯高于對照組。治療前后血脂的下降在治療組較明顯，而對照組不明顯。兩組治療前后的血清肌酐及內生肌酐清除率無顯著改變。

　　療效比較：治療6個月后，治療組3例完全緩解，3例部分緩解，2例無效，有效率75.%；對照組1例完全緩解，2例部分緩解，5例無效，有效率37.5%。

　　不良反應：治療組中1例出現血清肌酐輕度升高，1例出現腹瀉，未見外周血白細胞下降、肝損害、高血糖等。對照組3例出現不同程度的消化道癥狀；1例脫發；1例并發肺部感染；2例外周血白細胞下降。其中1例WBC1.9×109/L，停止CTX治療。

　　IMN是構成中老年患者原發性腎病綜合征的常見疾病。北京大學第一醫院資料顯示約占腎病綜合征的16.6%。對于有腎病綜合征表現的IMN，多年來大量臨床循證醫學研究已得出結論，單獨使用糖皮質激素治療無效，激素聯合細胞毒類藥物有一定療效。CTX是最為常用的細胞毒藥物，雖對部分患者有效，但其不良反應嚴重，使許多患者不能耐受，故近年來部分學者嘗試使用新型免疫抑制劑FK506治療難治性的IMN。

　　FK506是1979年從日本筑波地區土壤中一種鏈霉素株發酵產物中分離出來的大環內酯類抗生素（紅霉素族）。大量動物實驗與臨床應用研究發現，它具有與環孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍。而毒副作用比CSA更少。FK506作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，引起鈣離子內流。從而細胞內鈣離子濃

　　度增高，啟動鈣依賴性細胞內轉錄體系，使得激活的T細胞核因子不能去磷酸化，使轉錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細胞的增生，還可以抑制免疫反應的早期淋巴細胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應的發生。還可用于治療已發生的免疫反應及自身免疫性疾病。

　　近年來FK506主要應用于移植排斥反應與狼瘡性腎炎的治療中，對于腎小球疾病的治療已有報道，而且單獨應用FK506治療IMN時療效顯著。我們選用表現為Ns的IMN患者予FK506聯合小劑量激素治療，同時與CTX組進行治療對照，結果表明，用FK506治療有效，主要表現為尿蛋白的減少，血清白蛋白的升高，且有效率高于對照組，同時治療組血脂下降，不良反應也較對照組少和輕。因此，我們認為FK506是一種有著良好前景的新型免疫抑制劑，有可能成為治療表現為Ns的IMN新的有效藥物。但由于病例數少，結論有待大樣本、多中心隨機對照試驗進一步驗證。

　　參考來源：《實用醫學雜志》2009年第25卷第10期；《他克莫司對特發性膜性腎病的治療觀察》；陳偉珍 陳德君 徐光標

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