他克莫司在特發(fā)性膜性腎病中的治療

   導(dǎo)讀：膜性腎病是成人腎病綜合征中最為常見(jiàn)的病理類型之一，典型病理特點(diǎn)為上皮下免疫復(fù)合物沉積致毛細(xì)血管基底膜增厚。病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病(IMN)。IMN基本治療方案為抑制免疫及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，常用藥物為糖皮質(zhì)激素和CTX等細(xì)胞毒藥物，但單純激素治療無(wú)效，CTX等不良反應(yīng)大，患者難耐受。

　　對(duì)比觀察了FK506和CTX聯(lián)合小劑量激素治療IMN所致NS的療效，為臨床治療IMN提供參考。

　　目的：研究他克莫司（FK506）治療表現(xiàn)為腎病綜合征（NS）的特發(fā)性膜性腎病的療效和安全性。

　　方法：17例原發(fā)性腎病綜合征患者經(jīng)腎活檢確診膜性腎病，單用激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)。隨機(jī)分兩組分別予FK506聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療（治療組），或環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療（對(duì)照組），療程至少6個(gè)月，觀察各組的療效及安全性。

　　結(jié)果：治療組24h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血膽固醇和甘油三酯等指標(biāo)較對(duì)照組均有明顯改善，不良反應(yīng)可以耐受。對(duì)照組1例因白細(xì)胞減少停止CTX治療。

　　結(jié)論：與CTX相比，F(xiàn)K506聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病，短期療效肯定，不良反應(yīng)可以耐受。

　　兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較：可以看出。兩組患者的24h尿蛋白定量均出現(xiàn)顯著下降，但治療組治療后的24h尿蛋白定量明顯低于對(duì)照組。另外，治療組的血清白蛋白上升幅度明顯高于對(duì)照組。治療前后血脂的下降在治療組較明顯，而對(duì)照組不明顯。兩組治療前后的血清肌酐及內(nèi)生肌酐清除率無(wú)顯著改變。

　　療效比較：治療6個(gè)月后，治療組3例完全緩解，3例部分緩解，2例無(wú)效，有效率75.%；對(duì)照組1例完全緩解，2例部分緩解，5例無(wú)效，有效率37.5%。

　　不良反應(yīng)：治療組中1例出現(xiàn)血清肌酐輕度升高，1例出現(xiàn)腹瀉，未見(jiàn)外周血白細(xì)胞下降、肝損害、高血糖等。對(duì)照組3例出現(xiàn)不同程度的消化道癥狀；1例脫發(fā)；1例并發(fā)肺部感染；2例外周血白細(xì)胞下降。其中1例WBC1.9×109/L，停止CTX治療。

　　IMN是構(gòu)成中老年患者原發(fā)性腎病綜合征的常見(jiàn)疾病。北京大學(xué)第一醫(yī)院資料顯示約占腎病綜合征的16.6%。對(duì)于有腎病綜合征表現(xiàn)的IMN，多年來(lái)大量臨床循證醫(yī)學(xué)研究已得出結(jié)論，單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，激素聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物有一定療效。CTX是最為常用的細(xì)胞毒藥物，雖對(duì)部分患者有效，但其不良反應(yīng)嚴(yán)重，使許多患者不能耐受，故近年來(lái)部分學(xué)者嘗試使用新型免疫抑制劑FK506治療難治性的IMN。

　　FK506是1979年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素族）。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，它具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍。而毒副作用比CSA更少。FK506作用機(jī)制是通過(guò)干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑，引起鈣離子內(nèi)流。從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃

　　度增高，啟動(dòng)鈣依賴性細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使得激活的T細(xì)胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細(xì)胞的增生，還可以抑制免疫反應(yīng)的早期淋巴細(xì)胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應(yīng)的發(fā)生。還可用于治療已發(fā)生的免疫反應(yīng)及自身免疫性疾病。

　　近年來(lái)FK506主要應(yīng)用于移植排斥反應(yīng)與狼瘡性腎炎的治療中，對(duì)于腎小球疾病的治療已有報(bào)道，而且單獨(dú)應(yīng)用FK506治療IMN時(shí)療效顯著。我們選用表現(xiàn)為Ns的IMN患者予FK506聯(lián)合小劑量激素治療，同時(shí)與CTX組進(jìn)行治療對(duì)照，結(jié)果表明，用FK506治療有效，主要表現(xiàn)為尿蛋白的減少，血清白蛋白的升高，且有效率高于對(duì)照組，同時(shí)治療組血脂下降，不良反應(yīng)也較對(duì)照組少和輕。因此，我們認(rèn)為FK506是一種有著良好前景的新型免疫抑制劑，有可能成為治療表現(xiàn)為Ns的IMN新的有效藥物。但由于病例數(shù)少，結(jié)論有待大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　參考來(lái)源：《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》2009年第25卷第10期；《他克莫司對(duì)特發(fā)性膜性腎病的治療觀察》；陳偉珍 陳德君 徐光標(biāo)

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