類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一類慢性的系統(tǒng)性炎癥，主要影響大關(guān)節(jié)處的滑液膜，盡管自體免疫CD4 T細(xì)胞以及失調(diào)的B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是引發(fā)RA的主要因素，但其中的精細(xì)分子機制仍不清楚。最近的基因組相關(guān)分析鑒定出PTPN22基因所表達蛋白的一類單核苷酸突變R619W是引發(fā)RA以及其它自體免疫性疾病的關(guān)鍵原因。

　　PTPN22編碼一類磷酸酶，它在T細(xì)胞中的功能研究的比較清楚：PTPN通過將T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子去磷酸化（包括Src家族蛋白，ITAM基序，ZAP70以及Vav）而抑制TCR的信號活性。PTPN22缺失突變的小鼠相比野生型TCR信號活性有明顯增強，PTPN22 R619W轉(zhuǎn)基因小鼠與突變體小鼠有相似的表型，只是反應(yīng)強度相對較弱。

　　雖然PTPN22缺失或突變引發(fā)的自體免疫效應(yīng)與其磷酸酶活性有關(guān)，但其中精細(xì)的分子機制并不清楚。體外實驗鑒定出一系列PTPN22的下游靶蛋白，但在生理條件下哪一類蛋白對自體免疫疾病的發(fā)生有影響并不清楚。

　　為了研究這一問題，來自愛丁堡大學(xué)的Rose Zamoyska課題組進行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

　　首先，作者選擇SKG小鼠進行研究。SKG小鼠具有ZAP70缺陷表型，因此能夠容易引導(dǎo)產(chǎn)生RA的表型。另外，SKG小鼠T細(xì)胞在胸腺中的陽性選擇與陰性選擇具有明顯的缺陷。與此相反，PTPN22缺失突變的小鼠雖然在CD4的選擇方面有一點增強，但其陰性選擇過程則沒有明顯的影響。因此，作者們希望了解PTPN22的缺失能夠提高SKG小鼠的胸腺選擇過程。

　　通過對SKG小鼠以及PTPN22缺失突變的SKG小鼠進行研究，作者發(fā)現(xiàn)PTPN22的缺失不能影響SKG小鼠胸腺選擇過程。

　　進一步，作者通過體外實驗證明雙突變小鼠相比SKG小鼠其CD4 T細(xì)胞的反應(yīng)能力有明顯升高。而相比之下，Treg細(xì)胞的數(shù)量與功能則沒有受到PTPN22的缺失的影響。

　　最后，作者利用甘露糖引導(dǎo)PTPN22缺失突變SKG小鼠與對照SKG小鼠產(chǎn)生RA，之后作者比較了兩類小鼠的疾病發(fā)生情況。結(jié)果顯示，突變體小鼠的疾病嚴(yán)重程度明顯低于對照組。進一步，作者發(fā)現(xiàn)雙突變的小鼠體內(nèi)T細(xì)胞向Th17方向分化能力相比對照組有明顯降低，這也許導(dǎo)致了小鼠對RA的敏感程度以及疾病嚴(yán)重程度的下降。（來源：生物谷）

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