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基多托和泥藥劑貼片用于膝關節退化性骨關節炎

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/8/10 10:58:00

摘要

背景：這一研究的目的是比較基多托®和泥藥貼劑對治療膝關節退化性骨關節炎的功效和耐受性。

這兩種配劑都由酮洛芬組成。基多托®是矩陣型酮洛芬透皮系統。

他們都被用來減少常見的副作用和由口服劑引起的血漿濃度的波動。

方法：從1995年二月起，我們研究基多托®和泥藥貼劑的臨床功效和副作用。受試者為漢城國家大學醫學院整形外科的41名患有膝關節退化性骨關節炎的患者。所有患者每天貼兩次基多托®（A組，20位患者）或泥藥貼劑（B組，21位患者）。試驗期為2個月。1個月和2個月后患者和醫生對療效和副作用作出評價。

結果：我們獲得以下結果。　

1. 兩組中疼痛和關節液都有顯著性的改善。兩組之間沒有顯著性的差異。

2. 在2個月后的患者全面評價中，A組顯示60% 的患者有所改善，B組顯示52% 的患者有所改善。

3. 在2個月后的醫生全面評價中，A組顯示50% 的患者有所改善，B組顯示48% 的患者有所改善。

4. 在透皮貼劑的敷用期間，除了皮膚刺激和瘙癢癥外，沒有觀察到明顯的副作用。

5. 兩組對關節活動范圍、關節點的觸痛都有部分改善，但從X線檢測結果而言，沒有沒有明顯變化。

結論：該項研究結果表明，矩陣型酮洛芬透皮貼劑（基多托®）是一種治療膝關節退化性關節炎的安全有效藥物。

前言

隨著老齡人口的增加，膝關節退化性關節炎的病例也日益增加。如果病情非常嚴重，需要依賴人造膝關節移植物進行日常活動。但如果病情是早期或中期，則通常進行藥物治療，并輔以物理治療。　

但是通常認為，治療此類病癥的非甾體消炎藥往往會導致各種副作用，例如胃腸道反應等。因此，求傳統非甾體消炎藥的替代品，即一種副作用小、但有效的關節炎療法成了最近的研究趨勢。

作為一種對退化性骨關節炎和風濕有效的治療藥物，酮洛芬已經在醫療領域得到廣泛認可。其分子量為254.29，分子式C16H14O3。酮洛芬可以阻止限速酶，即由受損細胞或軟骨細胞合成的化學物質環氧化酶（花生四烯酸代謝產物－前列腺素、血栓素、白三烯），并由此抑制軟骨組織中的Ｔ細胞的異常激活作用。　

該研究的目的在與對基多托®酮洛芬貼劑直接敷用于病痛部位的功效進行分析，并證明貼劑不會產生傳統酮洛芬口服用藥所導致的胃腸道不適等副作用。

研究對象和方法

1. 對象

受試對象是自1995年2月，在漢城國立大學醫院骨科門診就診患者中首次選出的，所有對象均屬自愿，年齡在50歲以上，研究為期2個月。其他挑選標準包括: 1)主訴在靜止和活動時均有膝關節疼痛；2）引起疼痛各種疾病，如：膿腫、膝關節退化性關節炎、局部壓痛、關節發炎、關節硬化、膝關節部位垂直姿態的X光確診為退化性關節炎先兆（例如退化性關節骨部腫大、醫療關節間距狹窄、軟骨下硬化、滑膜膿腫、關節變形等）等。

為了研究的精確性和副作用評價的客觀性，制定了如下排除標準：1）在試驗前一個月曾接受過關節內類固醇注射或關節手術；2）有嚴重心臟、肝臟和/或腎臟疾病的患者（血液尿素氮>70mg；血肌酸酐>1.5mg％）；　3）曾因胃腸功能紊亂或營養不良而接受靜脈輸液的患者；4）孕婦或哺乳期婦女；5）有過敏史； 6）正在接受鎮痛治療的患者。　共有41人通過了所有入選標準而參加研究。　

2. 方法

受試者被分成兩組，A和B。每組敷用基多托®（酮洛芬30mg/70平方厘米，太平洋出品）或泥藥貼劑（酮洛芬30mg/140平方厘米，用于比較分析的日本產品），2次/日，為期2個月。　

每位對象在試驗前、試驗中（1個月）和試驗結束時（2個月）進行臨床評價和檢測。

1) 臨床評價

用0分（最疼）到20分（不疼）的范圍來對靜止時、活動時和爬樓梯時所感受到的膝關節疼痛程度（見表1）。通過身體檢查后，醫師對關節液和關節內側壓力疼痛程度分等級進行記錄：嚴重＝4，適度＝3，輕微＝2，無痛＝1。用角度計測量膝關節的轉向活動度，并按移動的角度記錄。　

表1．疼痛評分體系

靜止時疼痛的評分		活動時疼痛程度	爬樓梯時疼痛程度
20	完全不痛	完全不痛	完全不痛
15	不頻繁，可以忍受	輕微，活動時可以忍受疼痛	下樓時必須扶著橫桿
10	疼－必須不定時的治療	活動時很疼，但日常活動不受影響	上樓時必須扶著橫桿
5	經常用止痛劑	輕微活動受影響	不能下樓
0	非常疼	日常活動受影響	不能上下樓

有關臨床癥狀的綜合意見被分為五級：極好、好、一般、不好和非常不好。根據受試者自己的主觀感覺進行分級評價；同時主管醫師結合患者疼痛程度和受試者身體檢查的結果給予綜合評分。另外，如果可能，為同一位對象進行檢測和評分的應為同一位醫師。有關癥狀改善的也被分為四級；4＝顯著改善，3＝良好改善，2＝改善，和1＝輕微改善，另外還有“沒有改善”和“加重”。　

2) X光評價

治療前后通過膝關節、膝關節前位和后側位垂直姿勢的X光進行評價，并且從側面測定（以毫米為單位）內側關節間隙狹窄和軟骨下硬化的程度。　

用點數評級標準記錄退化性關節骨部腫大和滑膜膿腫的程度（嚴重＝4，中度＝3，輕微＝2，無癥狀＝1）。

3) 血液、尿液和糞便分析

對受試者的血液、尿液和糞便進行取樣并做檢查前、檢查中（1個月）和檢查后（2個月）的分析。在血液樣本中檢測紅細胞計數（RBC）、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、紅細胞沉降(ESR)、嗜酸性白細胞、葡萄糖，血中的尿素氮/肌酸肝（BUN/Cr）、總蛋白、血清總膽紅素、血清轉氨酶比值（SGOT／SGPT）；在尿液和糞便樣本中分別檢測紅細胞計數（RBC）或特點、潛血的存在等。　

4) 副作用

從癥狀、臨床測試結果、發生日期、持續時間、嚴重程度、復原率和與貼劑的交叉關系等方面記錄所有副作用的表現。

5) 統計分析

用魏克森等級和檢驗法評定疼痛，并對從透皮藥物治療前期到后階段的變化的臨床評定。另外還用了t檢驗法。

臨床評價

1. 樣本組的臨床特性

受試者的年齡在50到82歲之間，平均年齡為61歲。41位患者中只有一位是男性。他們的病史從1年到30年，平均病史為4.06年。

A組（基多托®組）由20名女性組成，平均年齡63.9歲。

B組（泥藥貼劑組）由20名女性和一名男性組成，平均年齡59.1歲。A組的成員在研究前的自身評價的整體狀況為：7人非常不好和13人不好；而B組有8人非常不好、11人不好和2人好。醫師對受試者的評價為：A組6人非常不好，14人不好；B組3人非常不好，16人不好，1人一般和1人好。

在預先選出的81人中，有40人在隨訪期中斷治療。40位中斷者中有1位因為對基多托®產生皮膚過敏，而不得不在研究開始1個月后退出研究。剩下的39人在試驗結束前中斷了在門診的治療。

39位放棄者中有19位原屬于A組（基多托®），20位原屬于B組（泥藥貼劑）。

2. 臨床評價

1) 靜止時疼痛

A組報告靜休時疼痛呈明顯上升趨勢，從研究前的13.25 到1個月時的16.94，以及到2個月研究結束時的17.35 （p<0.05）。同樣，B組（泥藥貼劑組）從試驗前的11.5 到一個月時的15.95，以及到2個月試驗結束時的17.48（p<0.05）。兩組上升的趨勢沒有顯著性統計學差異（p>0.05）。（見表2）

2) 活動時疼痛

A組中，活動時疼痛與試驗前階段相比呈明顯上升趨勢；第二個月平均評分從7.00 到13.60（p<0.05）。相似的B組也呈明顯上升趨勢從研究前的7.38增加到研究后的14.29 （p<0.05）。兩組之間沒有顯著性統計學差異（p>0.05）（見表2）。

3) 上下樓梯時的疼痛

A組也呈明顯上升趨勢；平均評分從研究前的11.00 到第2個月的14.10（p<0.05）。B組也呈明顯上升趨勢，從10.24到14.62 （p<0.05）。兩組之間沒有顯著性統計學差異（p<0.05）。（見表2）

表2 疼痛評分的變化（分數，均值±標準誤差）

1）A 組（基多托®）

	試驗前	第1個月	第2個月
靜止時的疼痛	13.25±3.73	16.94±3.89	17.35±2.50
活動時的疼痛	7.00±4.10	12.50±3.54	13.60±2.95
上下樓梯時的疼痛	11.00±3.08	12.50±3.54	14.10±3.54

2）B 組（泥藥貼劑）

	試驗前	第1個月	第2個月
靜止時的疼痛	11.80±4.15	16.11±2.14	17.21±2.99
活動時的疼痛	7.63±3.86	12.78±3.52	14.21±3.01
上下樓梯時的疼痛	10.26±5.39	13.33±4.54	13.89±4.71

4) 關節腫大

按點數分級標準，關節腫大被評為四級嚴重=4，中度=3，輕微=2和無癥狀=1。A組的關節腫大得到改善，從研究前的2.45 到研究后的1.74。B組也顯示出了改善的療效，從研究前的2.43 到研究后的2.14。兩組之間的差別為統計不顯著（p<0.05）（見表3）。

5) 內側關節點壓痛

按點數分級標準，將關節腫大評為四級：嚴重=4，中度=3，輕微=2和無癥狀=1。在這一分類中，A組顯示病癥得到改善，從研究前的2.70 到研究后的2.11。B組也顯示了改善，從研究前的2.57 到研究后的1.48。兩組之間沒有顯著性統計學差異（p>0.05）（見表3）。

6)膝關節的活動范圍

膝關節的活動范圍以測角器測量并記錄角度。

A組中，膝關節的活動范圍得以改善從試驗前的6.3°，126.3° 到3.1°，125°。B組在2個月中也略有改善，從6.9°、126.9°到2.2°和129.0°。這些改善沒有統計學差異（p>0.05）。（見表3）

表3 身體檢查的變化（分數，均值±標準誤差）

1）A 組（基多托®）

	研究前	第1個月	第2個月
關節液*	2.45±0.76	2.27±0.75	1.74±0.73
MJLT*	2.70±0.98	2.11±1.08	2.11±1.05
ROM FD#(0)	6.25±4.83	3.94±3.21	3.14±4.11
ROM FF##(0)	126.2±9.01	125.3±9.43	125.0±10.19

2）B 組（泥藥貼劑）

	研究前	第1個月	第2個月
關節液*	2.43±0.93	2.14±0.85	2.14±0.73
MJLT**	2.57±0.87	2.14±1.01	1.48±1.17
ROM FD#(0)	6.95±8.40	4.38±6.90	2.24±3.35
ROM FF##(0)	126.9±9.80	128.3±8.99	129.3±2.40