美國UNOS（United Network for Organ Sharing）報告，1990年在美國完成移植數(shù)已達(dá)15162例，其中腎移植9560例，肝移植2656例，心臟移植2085例，心肺聯(lián)合移植50例。當(dāng)時尚有10萬名已處于腎終末期的病人正等待移植。由于器官移植能將幾近死亡的病人救活，其在全世界都受到重視。我國近年也發(fā)展很快，如何保證接受器官移植病人的存活，抗排斥藥物的合理使用是十分重要的。

 

一、移植后的排斥反應(yīng)及抗排斥藥物（免疫抑制劑）

 

（一）移植后排斥反應(yīng)的過程及機(jī)制：

    1．移植后排斥反應(yīng)的三個過程

     （1）致敏或識別過程：有中樞性致敏及外周性致敏。

     （2）增殖反應(yīng)和分化過程：表現(xiàn)為移植物局部引流的淋巴結(jié)腫大和淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞增殖反應(yīng)過程中CD4+、CD8+細(xì)胞增殖和B細(xì)胞增殖分化，這些增殖細(xì)胞都在移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮很大作用。

     （3）效應(yīng)殺傷過程：殺傷性T細(xì)胞和細(xì)胞素性抗體都具有攻擊破壞作用，移植排斥反應(yīng)的最終結(jié)果是移植接受者體內(nèi)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)導(dǎo)致移植的損傷和功能的喪失。

    2．移植術(shù)后的排斥反應(yīng)分型

 

（二）抗排斥藥物

    1．歷史：美國20世紀(jì)50年代開始腎移植，手術(shù)后接受者沒有長時間存活。1958-1962年在波士頓12例腎移植僅有一例存活。開始使用了6-巰基嘌呤，腎上腺皮質(zhì)激素。80年代瑞士Sandoz公司的Jean Bordl研究成功環(huán)孢素，出現(xiàn)了完全不同的抗免疫作用機(jī)理的一類新藥，大大提高了器官移植的成功率，以后又上市了作用機(jī)理相同的FK506，即他可莫司（Tracrolimus）。另外，對抗白介素等細(xì)胞因子的生物藥品如抗淋巴細(xì)胞多克隆抗體ATG、抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體OKT3等也有很大發(fā)展。

    2．常用抗排斥藥物：為了方便了解各種抗排斥藥物在免疫反應(yīng)各階段的作用機(jī)理，免疫抑制劑的分類

     （1）影響抗原識別，處理及提呈的免疫抑制劑――抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體，抗淋巴細(xì)胞球蛋白、糖皮質(zhì)激素。

     （2）影響細(xì)胞因子合成：環(huán)孢素、他可莫司（FK506）

     （3）影響細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（Rapamycin）

     （4）細(xì)胞毒藥物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（驍悉，Cellcept,MMF）

    過去二、三十年用于器官移植的抗排斥藥物發(fā)展很快，然而至今多數(shù)還是以環(huán)孢素為基礎(chǔ)，但由于其具有肝腎毒性以及神經(jīng)損傷、高血脂、高血壓等不良反應(yīng)，為減少其毒性，一般都是聯(lián)合用藥，常用環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松（老三聯(lián)），環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松（新三聯(lián)），F(xiàn)K506+硫唑嘌呤+潑尼松。可根據(jù)病人情況調(diào)整用藥及劑量。

 

二、C2-環(huán)孢素免疫抑制監(jiān)測的最佳策略

 

    環(huán)孢素（Cyclosporin）20世紀(jì)80年代上市，由于其具有高效抗排斥作用使器官移植的成功率顯著提高，被譽(yù)為免疫抑制治療的基石。

    環(huán)孢素的血藥濃度與免疫抑制的強(qiáng)度相關(guān)，也與肝腎的毒性反應(yīng)相關(guān)，藥物的毒性反應(yīng)和器官移植排斥反應(yīng)的臨床表現(xiàn)不易鑒別，環(huán)孢素的有效濃度與中毒濃度又很接近（不足兩倍），因此，環(huán)孢素是屬TDM常規(guī)監(jiān)測的藥物。為了盡量減低用藥后毒性反應(yīng)的發(fā)生，又能有一個穩(wěn)定恒定的取血時間點(diǎn)，臨床的傳統(tǒng)習(xí)慣都是在早上服藥前取血測定（C0也就是C谷)。

    近年循證回顧性、前瞻性臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)監(jiān)測C0是不科學(xué)的，并確定了能與藥效具相關(guān)性的監(jiān)測方法。現(xiàn)將研究近況總結(jié)如下：

    1 監(jiān)測谷濃度（C0）不能反映體內(nèi)藥動學(xué)特性：

    1.1 Johnston等由環(huán)孢素的時間—血濃度曲線（圖1）可見環(huán)孢素吸收個體間變異并不能由C0來捕捉，病人間的明顯差異主要是在吸收相。

    1.2 Mahalati等的研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生急性排斥的34個腎移植接受者C0平均水平與沒有發(fā)生排斥的109個受試者的C0是一致的，可見C0的特異性不明顯。

    2 病人的排斥反應(yīng)發(fā)生率與環(huán)孢素暴露（Cycloporin Exposure）相關(guān)：

    2.1 1993年Lindholn和Kahan等，首先提出環(huán)孢素的藥代動力學(xué)與器官移植接受者的臨床結(jié)果相聯(lián)系，提出用藥后12小時的曲線下面積AUC0-12與抗排斥藥效具有相關(guān)性，這個論點(diǎn)得到了Schroeder等研究的支持。Schroeder等發(fā)現(xiàn)在腎移植12個月急性排斥的發(fā)生率與AUC0-12有密切相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了AUC是一敏感的療效預(yù)示，同時強(qiáng)調(diào)了C0缺乏預(yù)示的能力，AUC0-12方法是可靠的，但在臨床施行過程中有一定困難，病人需要較長時間留下并多次抽取血樣很不方便，檢測藥費(fèi)大、麻煩。

    2.2　AUC0-4：Johnston等以AUC0-12為基礎(chǔ)進(jìn)行簡化,認(rèn)為AUC0-4與排斥發(fā)生也有相關(guān)性。Mahalati等認(rèn)為要使急性排斥危險性最低AUC0-4應(yīng)控制在4400－5500ngh/ml。

    2.3 用藥吸收不穩(wěn)定能增加危險性：Kahan等發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素暴露（即AUC）的變異性增加會使移植慢性排斥發(fā)生率增加。

    3 選擇能取代AUC0-4的監(jiān)測方法

    3.1 Barama等對移植后病人服藥第3天的血樣進(jìn)行了研究，分析了當(dāng)天服藥前、服藥后2小時、3小時的血藥濃度與AUC0-4的相關(guān)性，以尋找哪個時刻的單次血藥濃度能與AUC0-4的相關(guān)性最好（結(jié)果見圖5）。結(jié)果由圖5可見，C0、C2、C3與AUC0-4的相關(guān)性分別為0.12、0.85、0.70由結(jié)果可知C2與AUC0-4相關(guān)性最好，作者認(rèn)為環(huán)孢素血濃度監(jiān)測以服藥后2小時的藥物血濃度代替AUC0-4。

    3.2 C2的藥動學(xué)、藥效學(xué)：

     ● 由環(huán)孢素藥—時曲線（見圖1）可見C2是處在藥動學(xué)變化最高的區(qū)域。

     ● C2單個血樣點(diǎn)就能確定環(huán)孢素的吸收情況。

    3.2.2 藥效學(xué)證據(jù)（Pharmacodynamic Evidence）

    Sindhl等研究了服藥后不同時間免疫抑制作用的變化，在服藥2小時這個時間點(diǎn)的鈣神經(jīng)蛋白抑制達(dá)到最大值，白介素—2的抑制也最穩(wěn)定。從藥動學(xué)、藥效學(xué)支持了C2監(jiān)測方案：

    4 C2的目標(biāo)濃度

    5 小結(jié)與討論

    5.1 目前國際上已經(jīng)認(rèn)可新山地明C2監(jiān)測方法：達(dá)到C2目標(biāo)水平越快其臨床結(jié)果越好。5天達(dá)到目標(biāo)水平結(jié)果顯示好于緩慢達(dá)目標(biāo)者，移植后應(yīng)盡快地服藥。新山地明推薦劑量為6.5mg/kg/12h，必要時可靜脈給藥，由于盡快達(dá)到目標(biāo)水平很重要，所以應(yīng)盡早開始監(jiān)測其血藥濃度，最好術(shù)后26小時就開始監(jiān)測C2

    5.2 作者推薦的使用新山地明時監(jiān)測C2，現(xiàn)在國產(chǎn)制劑是否適用應(yīng)進(jìn)一步研討。

    5.3 C0與C2無相關(guān)性

     C0與C2濃度相差大所以常規(guī)單位:C0用ng/ml

     C2用μg/ml

     送檢時應(yīng)交待清楚，測C2時常需預(yù)先稀釋。