器官移植抗排斥藥物及血藥濃度監測新進展

 

    美國UNOS（United Network for Organ Sharing）報告，1990年在美國完成移植數已達15162例，其中腎移植9560例，肝移植2656例，心臟移植2085例，心肺聯合移植50例。當時尚有10萬名已處于腎終末期的病人正等待移植。由于器官移植能將幾近死亡的病人救活，其在全世界都受到重視。我國近年也發展很快，如何保證接受器官移植病人的存活，抗排斥藥物的合理使用是十分重要的。

 

一、移植后的排斥反應及抗排斥藥物（免疫抑制劑）

 

（一）移植后排斥反應的過程及機制：

    1．移植后排斥反應的三個過程

     （1）致敏或識別過程：有中樞性致敏及外周性致敏。

     （2）增殖反應和分化過程：表現為移植物局部引流的淋巴結腫大和淋巴細胞數量增多，細胞增殖反應過程中CD4+、CD8+細胞增殖和B細胞增殖分化，這些增殖細胞都在移植排斥反應中發揮很大作用。

     （3）效應殺傷過程：殺傷性T細胞和細胞素性抗體都具有攻擊破壞作用，移植排斥反應的最終結果是移植接受者體內產生的免疫反應導致移植的損傷和功能的喪失。

    2．移植術后的排斥反應分型

 

（二）抗排斥藥物

    1．歷史：美國20世紀50年代開始腎移植，手術后接受者沒有長時間存活。1958-1962年在波士頓12例腎移植僅有一例存活。開始使用了6-巰基嘌呤，腎上腺皮質激素。80年代瑞士Sandoz公司的Jean Bordl研究成功環孢素，出現了完全不同的抗免疫作用機理的一類新藥，大大提高了器官移植的成功率，以后又上市了作用機理相同的FK506，即他可莫司（Tracrolimus）。另外，對抗白介素等細胞因子的生物藥品如抗淋巴細胞多克隆抗體ATG、抗淋巴細胞單克隆抗體OKT3等也有很大發展。

    2．常用抗排斥藥物：為了方便了解各種抗排斥藥物在免疫反應各階段的作用機理，免疫抑制劑的分類

     （1）影響抗原識別，處理及提呈的免疫抑制劑――抗淋巴細胞單克隆抗體，抗淋巴細胞球蛋白、糖皮質激素。

     （2）影響細胞因子合成：環孢素、他可莫司（FK506）

     （3）影響細胞因子信號轉導（Rapamycin）

     （4）細胞毒藥物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環磷酰胺、嗎替麥考酚酯（驍悉，Cellcept,MMF）

    過去二、三十年用于器官移植的抗排斥藥物發展很快，然而至今多數還是以環孢素為基礎，但由于其具有肝腎毒性以及神經損傷、高血脂、高血壓等不良反應，為減少其毒性，一般都是聯合用藥，常用環孢素+硫唑嘌呤+潑尼松（老三聯），環孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松（新三聯），FK506+硫唑嘌呤+潑尼松。可根據病人情況調整用藥及劑量。

 

二、C2-環孢素免疫抑制監測的最佳策略

 

    環孢素（Cyclosporin）20世紀80年代上市，由于其具有高效抗排斥作用使器官移植的成功率顯著提高，被譽為免疫抑制治療的基石。

    環孢素的血藥濃度與免疫抑制的強度相關，也與肝腎的毒性反應相關，藥物的毒性反應和器官移植排斥反應的臨床表現不易鑒別，環孢素的有效濃度與中毒濃度又很接近（不足兩倍），因此，環孢素是屬TDM常規監測的藥物。為了盡量減低用藥后毒性反應的發生，又能有一個穩定恒定的取血時間點，臨床的傳統習慣都是在早上服藥前取血測定（C0也就是C谷)。

    近年循證回顧性、前瞻性臨床研究結果，發現監測C0是不科學的，并確定了能與藥效具相關性的監測方法。現將研究近況總結如下：

    1 監測谷濃度（C0）不能反映體內藥動學特性：

    1.1 Johnston等由環孢素的時間—血濃度曲線（圖1）可見環孢素吸收個體間變異并不能由C0來捕捉，病人間的明顯差異主要是在吸收相。

    1.2 Mahalati等的研究發現在發生急性排斥的34個腎移植接受者C0平均水平與沒有發生排斥的109個受試者的C0是一致的，可見C0的特異性不明顯。

    2 病人的排斥反應發生率與環孢素暴露（Cycloporin Exposure）相關：

    2.1 1993年Lindholn和Kahan等，首先提出環孢素的藥代動力學與器官移植接受者的臨床結果相聯系，提出用藥后12小時的曲線下面積AUC0-12與抗排斥藥效具有相關性，這個論點得到了Schroeder等研究的支持。Schroeder等發現在腎移植12個月急性排斥的發生率與AUC0-12有密切相關，強調了AUC是一敏感的療效預示，同時強調了C0缺乏預示的能力，AUC0-12方法是可靠的，但在臨床施行過程中有一定困難，病人需要較長時間留下并多次抽取血樣很不方便，檢測藥費大、麻煩。

    2.2　AUC0-4：Johnston等以AUC0-12為基礎進行簡化,認為AUC0-4與排斥發生也有相關性。Mahalati等認為要使急性排斥危險性最低AUC0-4應控制在4400－5500ngh/ml。

    2.3 用藥吸收不穩定能增加危險性：Kahan等發現環孢素暴露（即AUC）的變異性增加會使移植慢性排斥發生率增加。

    3 選擇能取代AUC0-4的監測方法

    3.1 Barama等對移植后病人服藥第3天的血樣進行了研究，分析了當天服藥前、服藥后2小時、3小時的血藥濃度與AUC0-4的相關性，以尋找哪個時刻的單次血藥濃度能與AUC0-4的相關性最好（結果見圖5）。結果由圖5可見，C0、C2、C3與AUC0-4的相關性分別為0.12、0.85、0.70由結果可知C2與AUC0-4相關性最好，作者認為環孢素血濃度監測以服藥后2小時的藥物血濃度代替AUC0-4。

    3.2 C2的藥動學、藥效學：

     ● 由環孢素藥—時曲線（見圖1）可見C2是處在藥動學變化最高的區域。

     ● C2單個血樣點就能確定環孢素的吸收情況。

    3.2.2 藥效學證據（Pharmacodynamic Evidence）

    Sindhl等研究了服藥后不同時間免疫抑制作用的變化，在服藥2小時這個時間點的鈣神經蛋白抑制達到最大值，白介素—2的抑制也最穩定。從藥動學、藥效學支持了C2監測方案：

    4 C2的目標濃度

    5 小結與討論

    5.1 目前國際上已經認可新山地明C2監測方法：達到C2目標水平越快其臨床結果越好。5天達到目標水平結果顯示好于緩慢達目標者，移植后應盡快地服藥。新山地明推薦劑量為6.5mg/kg/12h，必要時可靜脈給藥，由于盡快達到目標水平很重要，所以應盡早開始監測其血藥濃度，最好術后26小時就開始監測C2

    5.2 作者推薦的使用新山地明時監測C2，現在國產制劑是否適用應進一步研討。

    5.3 C0與C2無相關性

     C0與C2濃度相差大所以常規單位:C0用ng/ml

     C2用μg/ml

     送檢時應交待清楚，測C2時常需預先稀釋。