免疫抑制劑的用法

 

環孢素  Ciclosporin (環孢菌素，環孢霉素A，環孢靈，山地明，賽期平，Cyclosporin A, Cyclosporin,SANDIMMUNE)

【藥理及應用】  本品可抑制免疫功能。其機制可能在于選擇性地及可逆性地改變淋巴細胞功能，抑制淋巴細胞在抗原或分裂源刺激下的分化、增殖，抑制其分泌白介素及IF等，抑制NK細胞的殺傷活力。至于其細胞內機制尚不清楚。

口服后吸收慢而不完全，生物利用度20％~50％，血藥濃度達峰時間為3.5小時，與血漿蛋白結合率為90％。大部分從膽汁排出。在肝中被代謝。經尿排出者僅10％，0.1%為原形藥物。t_1/2α為2小時，t_1/2β為14小時。

主要用于腎、肝、心、肺、骨髓移植的抗排異反應，可與腎上腺皮激素合用，但不得與其他免疫抑制劑合用。

【用法】口服，于移植前4~12小時起每日服15mg/kg，到手術后1～2周，每日減量2mg/kg，達到每日6～8mg/kg的維持量。靜脈滴注，于移植前4～12小時每日給予5～6mg/kg，以5％葡萄糖或生理鹽水稀釋成1:20至1：100的濃度內2～6小時滴完，手術后可改為口服。

【注意】  常見有震顫、厭食、惡心、嘔吐等不良反應。用藥劑量過大、時間過長有可逆性肝、腎損傷。可能出現血清膽紅素、尿酸增高、肝功障礙。用藥期間宜監測血象、肝功能、腎功能。1歲以下嬰兒及過敏者禁用。孕婦及授乳婦慎用。

該藥需要定時監測血藥濃度。  

  

 潑尼松  Prednisone

【藥理及應用】  潑尼松有很強的抗炎作用，也能減少I型變態反應中藥理活性物質由肥大細胞的釋放，尚能穩定溶酶體膜，阻止多型核白細胞溶酶體中水解酶的釋放，另一方面皮質激素能改變淋巴細胞的功能，并通過直接的細胞溶解作用或淋巴細胞在全身的再分布，從而減少循環中的淋巴細胞數。皮質激素主要是抑制細胞免疫，對抗原刺激后的抗體生成無抑制作用，但對自身抗體有一定的抑制作用。皮質激素對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態反應性疾病具有程度不同的治療效果。

（1）在Ⅰ型變態反應性疾病中，皮質激素應用廣泛，可全身給藥或局部用藥，如用于過敏性鼻炎、異位性皮炎、過敏性哮喘等。

（2）皮質激素用于治療Ⅱ型的自身免疫性疾病往往有效，是尋常性天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血的首選藥物。

（3）皮質激素廣泛應用于免疫復合物疾病（Ⅲ型變態反應性疾病），主要是依靠其抗炎作用，但僅可起到緩解癥狀的效果，無消除病因的作用。。

（4）皮質激素是Ⅳ型變態反應性疾病的強力抑制劑，臨床上用于移植器官或組織的排異反應、接觸性皮炎等等。

【用法】  口服：一般每日20～60mg，如療效不顯可逐漸增至每日100mg，維持量為每日10mg。

用于腎移植：一般術后每日4mg/kg，加硫唑嘌呤每日5mg/kg。維持量每日10～20mg，加硫唑嘌呤每日1～2mg/kg。

 

硫唑嘌呤  Azathioprine (依木蘭，IMURAN，IMUREL，IMUREK，AZP)

【藥理及應用】在體內分解為巰嘌呤而起作用。其作用機制與巰嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用，由于免疫活性細胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤類物質，此時給以嘌呤拮抗劑即能抑制NA的合成，從而抑制淋巴細胞的增殖，即抗原敏感淋巴細胞轉化為免疫母細胞，產生免疫抑制作用。本品對T淋巴細胞的抑制作用較強，較小劑量即可抑制細胞免疫，抑制B細胞的劑量要比抑制T細胞的劑量大得多。硫唑嘌呤主要用于異體移植時抑制免疫排斥，多與皮質激素并用，或加用抗淋巴細胞球蛋白（ALG），療效較好。也廣泛用于類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、活動性慢性肝炎、潰瘍性結腸炎、重癥肌無力、硬皮病等自身免疫性疾病，由于其不良反應較多而嚴重，對上述病癥的治療不作為首選藥物，通常是在單用皮質激素不能控制時才使用。

【用法】  口服：每日1～5mg/kg,一般每日100mg可連服數月。用于器官移植：每日2～5mg/kg,維持量每日0.5～3mg/kg。

【注意】（1）毒性反應與巰嘌呤相似，大劑量及用藥過久時可有嚴重骨髓抑制，可導致粒細胞減少，甚至再生障礙性貧血，一般在6~10天后出現。也可有中毒性肝炎、胰腺炎、脫發、粘膜潰瘍、腹膜出血、視網膜出血、肺水腫以及厭食、惡心、口腔炎等。腎功能不全病人應適當減量，肝功能損傷者禁用。

（2）可能致畸胎，孕婦慎用。此外尚可誘發癌瘤。

 

甲氨喋呤  Methotrexate （氨甲喋呤）

【藥理及應用】  為葉酸拮抗劑，具有很強的免疫抑制作用。它選擇性地作用于增殖中的細胞，阻止免疫母細胞的進一步分裂增殖。對體液免疫的抑制作用似較對細胞免疫的作用為強。甲氨喋呤還具有很強的抗炎作用，其抗炎作用部分是由于抑制細胞增殖的結果，部分是由于能抑制對組胺等炎癥性介質的反應。作為免疫抑制劑主要用于多肌炎、皮肌炎、多發性肉芽腫等自身免疫性疾病。應用免疫抑制量的甲氨蝶呤后24小時內再給適量的甲酰四氫葉酸，可對抗甲氨喋呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用。

【用法】  口服：每周10～15mg,于3日內分次連續服，或每日25mg, 分2～3次服，7～14日為一療程。靜注：每日25～50mg，每周1次，顯效后減量為每月25～50mg。銀屑病（牛皮癬），口服，1次0.25~5mg。1日1次，6~7日為一療程。

 

羥基脲  Hydroxycarbamide

【藥理及應用】  為核苷酸還原酶抑制劑。其作用機制是抑制核苷二磷酸還原酶，阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，從而抑制脫氧核糖核酸的合成，而不干擾核糖核酸或蛋白質的合成。是細胞周期特異性藥物，對分化增殖的細胞較敏感，毒性也較低，口服吸收較快，2小時后血漿濃度達最高水平，6小時后消失。

用于頑固性銀屑病和膿皰性銀屑病均有肯定療效，能減輕全身性膿皰、發熱和中毒癥狀。對有肝臟損傷不宜應用甲氨蝶呤或用甲氨蝶呤無效的嚴重銀屑病患者，似宜選用本品治療。

【用法】  口服：每日0.5～1.5g,4～8周為一療程。

 

乙亞胺EthylenediamineTetraacetylimide

【藥理及應用】  主要是抑制細胞內脫氧核糖核酸的合成。為細胞周期特異性藥物，對增殖中的細胞較敏感，對正常細胞的損傷較少，因而毒性較小。本品能抑制遲發型超敏反應和移植物抗宿主反應，但不抑制同種異體移植物的排斥反應。

作為免疫抑制劑，主要用于進行期和靜止期的尋常型、特殊型和混合型的銀屑病，且大都為經甲氨蝶呤、氮甲、平陽霉素、羥基脲等治療無效或復發者。

【用法】  口服：成人一般每日  300～400mg,1日2～3次分服，飯后服用，連續或間隔服藥，30天左右為一療程。

 

乙雙嗎啉  Bimolane

【藥理及應用】  為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期細胞，其作用機制可能是抑制DNA的生物合成。對體液免疫有抑制作用，對細胞免疫無抑制作用。

臨床用于銀屑病，療效較好，見效快，副作用較小，對某些乙亞胺治療無效的病例也能奏效。對葡萄膜炎以及交感性眼炎的療效也較佳，可用于皮質激素不能控制的病例，與皮質激素并用可增加療效。對扁平疣也有一定效果。

【用法】  口服：用于銀屑病，每次200mg,1日3～4次，無特殊反應者可連續服用至痊愈，痊愈后尚需鞏固治療。用于眼病，每次400mg，1日3次，7日為一療程，停藥一周后可繼續服用，痊愈后也需鞏固治療。

 

環磷酰胺  Cyclophosphamide

【藥理及應用】  是目前應用的各種免疫抑制劑中作用最強的藥物之一，也是烷化劑中作為免疫抑制劑應用最多的藥物。其免疫機制是由于能抑制細胞的增殖，非特異性地殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，限制其轉化為免疫母細胞。在抗原刺激后給予最為有效，但在抗原刺激前給以大劑量也有一定作用。環磷酰對B細胞的作用更顯著，但實際上對受抗原刺激進入分裂時的B細胞和T細胞有相等的作用，對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用。此外，環磷酰胺尚具有抗炎作用。環磷酰胺可用于各種自身免疫性疾病，對嚴重類風濕性關節炎及全身紅斑狼瘡，大部分病例有效；對兒童腎病綜合征，其療效較硫唑嘌呤為好，可長期緩解。對多發性肉芽腫亦常用。與皮質激素并用于治療天皰瘡療效也好。此外，也用于治療潰瘍性結腸炎、特發性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病。

也適用于器官移植時抗排異反應，通常是與潑尼松、抗淋巴細胞球蛋白并用。

【用法】  口服：1次50 ～150mg,1日2～3次，連服4～6周，一療程總量10～15g。靜注：每次100～200mg,每日或隔日1次，連用4～6周。

 

苯丁酸氮芥  Chlorambucil (LEUKERAN)

【藥理及應用】  為烷化劑類口服免疫抑制劑。對淋巴組織有較高的選擇性抑制作用。動物實驗表明，低于中毒劑量時即能迅速、明顯地使淋巴樣組織萎縮，抑制抗體的合成。其免疫抑制誘導時間明顯地較環磷酰胺為長，但嚴重的骨髓抑制已較少發生。

    對切特綜合征（生殖器潰瘍、口瘡及眼色素層炎綜合征）、紅斑狼瘡、韋格內肉芽腫病有較好療效。用于治療類風濕性關節炎并發的脈管炎和伴有寒冷凝集素的自身免疫溶血性貧血有良好效果。用于依賴皮質激素的腎病綜合征患者可得到完全的緩解，與氫化潑尼松并用于頻發的腎病綜合征可顯著降低其復發率。對硬皮病可迅速阻止發展，使皮膚潰瘍全愈，肺功能改善。

【用法】 口服：每日3～6mg,早飯前1小時或晚飯后兩小時服用，連服數周，待療效或骨髓抑制出現后減量，總量一般為300～500mg。

【注意】（1）有骨髓抑制作用，主要為淋巴細胞減少，對粒細胞和血小板的抑制較輕。

（2）可見惡心、嘔吐等胃腸道反應，偶見有黃疸和肝功能異常。

（3）可見有精子減少，累積劑量達400mg時曾見精子活力缺乏。

 

抗胸腺細胞球蛋白  Antithymocyte Globulin (Antithymocyte Immunoglobulin,ATG)

本品是用人的胸腺細胞免疫馬、兔等動物，抽取致敏動物的血液，經分離純化而得。其作用、及不良反應均同抗淋巴細胞球蛋白（ALG）。用于預防和治療器官移植的排異反應，也用于自身免疫性疾病。    

 

青霉胺  Penicillamine

【藥理及應用】  為作用較強的鉛、汞、銅等金屬離子的絡合劑，主要用于肝豆狀核變性病。本品也具有明顯的免疫抑制作用，已廣泛試用于類風濕關節炎、硬皮病等自身免疫性疾病。青霉胺能抑制IgG、IgM的產生，也可使血清中抗原抗體復合物減少，可使類風濕因子減少，這可能是青霉胺的巰基能使屬于巨球蛋白的類風濕因子的二硫鏈斷裂而分解，從而降低血清類風濕因子的水平；青霉胺有抗炎作用，主要表現為能穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放；青霉胺尚能干擾向膠原（Tropocollagen）交叉聯貫成不溶性膠原組織，且能阻止可溶性膠原的成熟，故可用于結締組織增生性疾病。

青霉胺用于類風濕性關節炎、慢性活動性肝炎、硬皮病、口眼干燥關節炎綜合征等自身免疫性疾病，有明顯療效。

【注意】（1）可見有皮膚瘙癢、皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、味覺減退、白細胞及血小板減少、蛋白尿、肌無力等。

（2）偶見有氨基轉移酶升高。妊娠婦女大量用藥后可引起嬰兒發育異常。

 

抗淋巴細胞球蛋白 Antilymphocyte Globulin (ALG)

【藥理及應用】  為強免疫抑制劑，其特點是對骨髓沒有毒性作用。其免疫抑制作用主要是在補體協助下對淋巴細胞產生細胞溶解作用，至少部分是由于使淋巴細胞“障盲”，封閉了抗原識別部位，從而阻止其發現靶細胞而產生作用。

注射后ALG即對淋巴細胞進行攻擊，約6小時由循環中消除。由于ALG分子大，大量地停留在循環中，組織液內濃度甚低，故僅循環的淋巴細胞暴露在高濃度的ALG下，但在大多數情況下組織與循環中淋巴細胞是不斷交換的，故ALG能發揮其作用。ALG適用于：①抑制器官移植時的免疫排異作用。用于人的同種移植有明顯療效，特別是對腎臟移植的病人。對急性排異期有效，對體液免疫所致的超急性排異無效。②自身免疫性疾病。ALG對腎小球腎炎、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、重癥肌無力等自身免疫性疾病有良好療效，對頑固性皮炎、脈管炎、原發性肝炎、交感性眼炎等也有一定療效。

【用法】  肌注：馬ALG每次4～20mg/kg,兔ALG每次0.5～1mg/kg，1日1次或隔日1次，14日為一療程。靜滴：馬ALG每次7～20mg/kg,稀釋于50～100ml生理鹽水中，于4～6小時內滴完，輸入適量0.9%氯化鈉注射液，1日1次。

【注意】（1）肌注可引起局部疼痛、紅腫、發熱、蕁麻疹等，甚至有過敏休克。靜注也見有短時高熱（38～40℃，持續3小時）、發冷，有時伴有關節痛和氣短。靜滴可見一過性體溫升高與寒顫、低血壓、心率增快等。一般在1～2小時內消退。

（2）過敏體質者禁用，有急性感染者慎用。

（3）采用ALG治療自身免疫性疾病應特別慎重，因長期應用使機體的免疫監管功能降低，給癌變細胞的發展以可乘之機。

 

莫羅莫那-CD₃   Muromonab-CD₃ （鼠單克隆抗體-CD₃，CD₃-單克隆抗體，ORTHOCLONE，OKT₃）

【藥理及應用】本品為鼠IgG₂的免疫球蛋白，具有一重鏈（分子量約5萬）及一輕鏈（分子量約2.5萬），能特異地與人T細胞的抗原（CD₃）結合，而阻斷T細胞的再生及其功能，因而起到免疫抑制作用，但對骨髓無影響。

可用于器官移植后的急性排異反應，靜脈注射，每日1次，5mg，連用10～14日。可合用皮質激素或硫唑嘌呤。對腎移植的排異反應效果較好，也試用于心、肝的移植。

【注意】不良反應主要為寒戰、發熱、呼吸困難、嘔吐、腹瀉、震顫等。禁用于對本品過敏的患者。

 

雷公藤總甙 Tripterygium Glycosides (雷公藤甙，雷公藤多苷)

【藥理及應用】本品具有較強的抗炎及免疫抑制作用。在抗炎作用方面，它能拮抗和抑制炎癥介質的釋放及實驗性炎癥及關節炎的反應程度。在抑制免疫作用方面，它能抑制T細胞功能，抑制延遲型變態反應，抑制白介素-1的分泌，抑制分裂源及抗原刺激的T細胞分裂與繁殖。

可用于類風濕關節炎，紅斑狼瘡、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等。

【用法】口服，1日劑量1～1.5mg/kg,分次服。一般為10mg/次，1日4次，或20mg/次，1日3次。或20mg/次，每日3次。病情控制后可減量或間歇療法。1個月為一療程。

【注意】不良反主要為胃腸反應，一般可耐受。可能產生白細胞減少；偶可見血小板減少；停藥后可恢復。

 

抗淋巴細胞血清 Antilymphocyte Serum (ALS)

本品為抗人淋巴細胞抗體的異種動物血清，一般為馬血清。作用、用途及不良反應均同抗淋巴細胞球蛋白（ALG），但其過敏反應發生率較高。