治療慢性痛風石痛風的新策略

 痛風患病率日增,癥狀逐漸加重。

     流行病學調查顯示,痛風患病率與日俱增。至上世紀90年代,英國痛風患者較前20年增加3倍,1990年至1999年間美國痛風患者增加80%,在加拿大,30歲以上男性和50歲以上女性痛風發病率已達2%,80歲以上男性達9%。類似的患病趨勢亦見于我國和新西蘭。
     不僅如此,痛風的發病日趨低齡化,臨床表現更加嚴重,加之缺乏有效藥物和患者教育,致使慢性痛風石痛風(CTG)患者不斷增多。
     對110例難治性痛風患者隨訪1年發現,患者有慢性關節腫脹、疼痛和明顯功能障礙,并常伴有其他疾病,尤其是腎功能不全(占39%),給治療帶來了很多限制。
     鑒于上述情況,2006年11月在華盛頓召開的美國風濕病年會對痛風給予了極大關注,值得一提的是, CTG的治療有了新進展。
    
     急性痛風性關節炎反復發作,會進展為慢性痛風石痛風。
     痛風系尿酸鈉從超飽和的細胞外液沉積至關節、滑膜或其他組織和器官引起的臨床綜合征,包括關節炎、痛風石、尿酸性腎結石和少見的痛風性腎病。痛風性關節炎是痛風首發癥狀,分為4期:無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風性關節炎、間歇期痛風及CTG。
     急性痛風性關節炎反復發作數年后則進入CTG期,特征是多發性、破壞性并轉為慢性關節炎,伴有痛風石和(或)尿酸性腎結石及高尿酸血癥。CTG期患者病情嚴重,治療難度大且預后不佳,不少患者對現有藥物治療無反應或不耐受,成為難治性痛風,即“治療—無效”痛風。
    
     降低血尿酸水平是治療慢性痛風石痛風關鍵環節。
     1. 促進尿酸排泄:丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴馬龍通過減少尿酸再吸收增加尿酸排泄,適用于60歲以下、腎功能正常、24 h尿尿酸(uUA)<700 mg及無腎結石者,90%以上耐受性好。
     2. 減少尿酸生成:黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑別嘌醇通過抑制尿酸生成降低血尿酸水平,適用于普通飲食下24 h uUA>800 mg、有痛風石、尿酸性腎結石、腎功能不全(肌酐清除<50 ml/min)、不能耐受促尿酸排泄藥及血尿酸>12 mg/dl或24 h uUA >1100 mg的患者。總不良反應發生率約為20%,過敏反應綜合征占10%,死亡率高達25%。

     由于降尿酸藥物稀少,加之患者不能耐受現有藥物,依從性差,用藥劑量不當,或治療目標不明確等原因,許多CTG患者未得到滿意治療。
    
     新藥上市及聯合用藥,為慢性痛風石痛風治療帶來新希望。
     1. 新型XO抑制劑: Febuxostat(FT)為特異性新型XO抑制劑,作用強于別嘌醇,主要通過肝臟代謝,不依賴腎排出,對輕中度腎功能不全者安全有效。
     Becker等報告,762例痛風伴血尿酸≥8 mg/dl的患者分別接受FT 80 mg/d、120 mg/d或別嘌醇300 mg/d治療52周。2周時,3組血尿酸降至≤6 mg/dl的患者比例分別為53%、62%和21%, FT療效顯著優于別嘌醇(P<0.001),并且優勢一直維持至治療結束。
     Schumacher觀察了FT對116例慢性痛風患者的療效,為期4年。血尿酸≤6 mg/dl的患者比例從第1年的78% 增至第4年的90%。平均每年關節炎急發次數從第1年的0.22次降至第4年的0.18次。第4年時近2/3的患者痛風石消失。不良反應主要為肝功能異常,尚未報告有嚴重事件。
     2. 尿酸氧化酶:功能性尿酸酶缺乏者被認為易感痛風。在大多數哺乳動物中,該酶將尿酸氧化為更可溶且易于排泄的尿囊素。一種生物合成的重組A黃曲尿酸酶(拉布立酶)已在歐美用于治療“治療—無效”痛風。
     Richette報告,10例患者經拉布立酶0.20 mg/kg/月靜注治療6個月后,平均血尿酸從治療前的(10.2±1.9)mg/dl降至<6 mg/dl。
     聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)Ⅱ期臨床試驗已在美國完成。共納入41例痛風患者,為期12周,該藥可明顯而持續降低血尿酸。以上兩種制品均有發熱、貧血及過敏等不良反應。
     3. 其他藥物:降壓藥氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸作用,由于作用較弱,常與其他降尿酸藥聯用。
     Feher報告,10例男性CTG患者使用別嘌醇300~900 mg/d治療≥3個月療效不佳后,加用降脂藥非諾貝特200　mg/d治療3周,血尿酸較前下降19%(P=0.004),膽固醇和甘油三酯水平亦下降。但停藥3周后血尿酸水平反跳。
     對CTG患者進行降尿酸治療初期,往往激發關節炎急性發作。為此,專家推薦,應用降尿酸藥的同時,聯用非類固醇類抗炎藥或秋水仙堿治療4~6周,近期有研究者主張延長至6個月。降尿酸治療目的是預防尿酸鹽結晶形成及增加結晶分解,使血尿酸降至4~6 mg/dl,并應長期保持。
     痛風是可治之病,但不要誤認為緩解了急性痛風性關節炎就是 “治愈”。堅持低嘌呤飲食,忌酒(尤其是啤酒),改變不健康生活方式及提高依從性是對痛風患者的基本要求。CTG患者應首選降尿酸藥,但要避免劑量不足,目標不明,療程不夠及隨訪不嚴,并適當聯用有降尿酸作用的降壓或降脂藥。期待不久的將來“治療—無效”痛風患者也能從新的降尿酸藥中受益。

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