肝硬化的診斷和評估

　　肝硬化是各種慢性肝病的終末階段，病理上以肝臟廣泛纖維化和小葉結構破壞伴假小葉形成為特征，肝細胞功能障礙和門靜脈高壓為其主要臨床表現。肝硬化在代償期仍較為隱匿，因此須要及時、準確的做出臨床診斷，以引起臨床醫生的重視，并評估肝臟的儲備功能，監測并發癥的發生，同時預測患者的最終臨床轉歸。

　　1 肝硬化的臨床診斷

　　1.1 肝臟穿刺病理學檢查

　　肝硬化診斷的“金標準仍然是肝穿刺活組織病理學檢查，肝臟廣泛纖維化和小葉結構破壞伴假小葉形成為其主要特征。較為遺憾的是，肝臟穿刺病理學確診大結節性肝硬化僅為40％左右，小結節性肝硬化為60％左右。此外，由于肝臟穿刺為創傷性檢查，患者和醫生接受度差，且有一定的并發癥，因此其臨床應用受到一定限制。為解決這問題，血清學及影像學等無創診斷技術在近年得到重視，并為臨床工作提供了便利。

　　1.2 血清學檢查

　　血清學標志物主要包括反應細胞外基質合成的纖維連接蛋白、Ⅲ型前膠原、IV型膠原、血清透明質酸、層黏連蛋白、N-聚糖等；脯氨酰羥化酶、脯氨酸肽酶、基質金屬蛋白酶及其抑制物等膠原酶類；肝功能相關的常規實驗室檢查，如AST、ALT、GGT、ALP、白蛋白、凝血酶原時間、總膽紅素和血小板計數等。

　　但由于單個的血清學標志物用于診斷肝硬化的敏感度較低，研究者們提出了多種診斷模型如FibroTest、Forns、APRI、FIB-4、Hepascore、Fibromete、上海肝纖維化組模型及S指數等，大大提高了血清學無創診斷的診斷效率。其中在肝硬化的診斷中，FibroTest、Hepascore及Fibrometer的受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別可達到0.92、0.93和0.80-0.94。

　　值得關注的是，蛋白質組學、多肽組學及糖組學在肝硬化無創診斷中的應用也大大提高了血清學無創診斷的準確性和特異性。Callewaert等應用DNA序列分析臨床糖組學的技術發現，將GlycoCirrho Test與Fibrotest聯合應用，預測代償期肝硬化的特異度達100％，靈敏度達75％；Xu等基于多肽質譜技術的研究發現，血清多肽離子對S2-S4期乙型肝炎肝纖維化的AUC可達0.966。

　　1.3 影像學檢查

　　主要包括B超、CT、磁共振成像（MRI）及FibroScan等，其中FibroScan是基于肝臟瞬時彈性成像技術（tran-sientelastography，TE），通過檢測肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）來判斷肝纖維化程度。Friedrich等研究表明，FibroScan在診斷肝硬化中的準確率為85％-94％，靈敏度和特異度分別為0.83和0.89。但LSM較易受肝臟炎癥活動度（表現為轉氨酶或膽紅素水平升高）、肝外膽汁淤積、肝靜脈淤血及進食等因素影響。因此，病因不同，肝臟中炎癥壞死、脂肪變性和膽汁淤積程度也不同，這些因素都會影響LSM，從而導致不同病因下診斷肝硬化的臨界值也不同。

　　根據《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》，LSM正常參考值范圍為2.8-7.4 kPa。在慢性乙型肝炎中，膽紅素異常者LSM≥29.2kPa診斷肝硬化，LSM<9.1kPa排除肝硬化可能；膽紅素正常者LSM≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM<10.6 kPa排除肝硬化可能；轉氨酶正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM<9.0kPa排除肝硬化可能。在慢性丙型肝炎中，LSM≥14.6kPa診斷肝硬化，LSM<9.3kPa可排除肝硬化可能。

　　上述診斷界值的提出可以有效促進這技術在臨床中的應用，為臨床診斷提供統一規范，但由于TE測定值受名種因素影響，因此對于TE檢查結果并不明確的患者，血清標志物檢查則具有補充診斷的價值。其他的影像學技術如彈性磁共振成像及聲脈沖輻射力成像技術（acoustic radiation force impulse，ARFI）有待進一步研究。

　　2 肝硬化的臨床評估

　　在肝硬化診斷建立后，應對患者進行最初的臨床評估，并在治療和隨訪過程中定期評估患者的狀態，每年約有2％～5％的代償期患者進展為失代償期。一旦進展為失代償，患者常出現因門靜脈高壓導致的食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病及肝腎綜合征等并發癥，死亡風險明顯增加。

　　2.1 肝臟儲備功能的評估

　　Child-Pugh分級（CTP）是常用的評估肝臟儲備功能的工具，評分方法簡單易行，可反映病情的嚴重程度。有研究提示，肝硬化患者Child-PughA、B、C級的1年生存率分別為100％、80％和45％。須要注意的是血清白蛋白水平在評分系統中占有重要地位，但血清白蛋白的檢測手段仍存在爭議，Seimiya等建議使用改良后的溴甲酚紫法進行血清白蛋白檢測，不僅可以保證較高的特異性還可以防止其他蛋白對檢測結果的干擾。

　　吲哚氰綠（indo cyanine green, ICG)試驗也可反映肝臟儲備功能，通常以注射后15min血中ICG潴留率（ICGR15）作為衡量肝臟儲備功能的指標。有研究者認為，ICGR15是肝細胞癌（HCC）患者術前肝臟儲備功能評估的最佳指標。

　　2.2 并發癥的評估

　　門靜脈高壓的形成是食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病和肝腎綜合征等并發癥出現的重要原因，因此門靜脈壓力的監測對評估患者疾病狀態至關重要。門靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient ,HVPG）是診斷門靜脈高壓的有效手段，但因其有創性，限制了HVPG在臨床中的應用。Vizzuti等的研究中發現，HVPG與LSM具有良好的相關性（r=0.81），當LSM≥13.6kPa時，LSM診斷門靜脈高壓的準確性和特異性分別為97％和92％。但LSM對預測食管靜脈曲張價值不高（AUC為0.71-0.73），因此食管胃靜脈曲張的診斷仍依賴于胃鏡檢查。此外，Lisotti等在代償期肝硬化患者中發現，ICGR15試驗可有效評估門靜脈高壓的程度，若ICGR15<10%，則其排除食管靜脈曲張發生的特異性為97.8％。

　　2.3 預后的評估

　　HCC是肝硬化的常見臨床轉歸之一。基線HBV DNA>1×104拷貝/ml是HCC發生最強獨立預測因子，因此對于肝硬化尤其是乙肝炎肝硬化患者應定期篩查HCC，可采用血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲進行常規檢查。

　　慢性肝病進展至失代償期肝硬化往往提示預后不良，終末期肝病模型（model for end stage liver disease，MELD)可有效預測終末期肝病的死亡風險。隨后MELD評分動本變化（delta MELD）的出現，使得臨床醫生可以更加有效的評估終末期肝病患者的病情。Huo等納入了351例失代償期肝硬化患者，采用delta MELD、MELD和CTP分別進行預后評估，6個月時AUC分別為0.779、0.718和0.528；1a后評估的AUC分別為0.882、0.744和0.528，該項研究還指出，delta MELD>2.5分是患者預后不佳的預測性指標。

　　在新近研究中發現，由于肝硬化失代償期有效血容量減少，導致心臟結構和功能受損，引發左心室舒張功能障礙，從而提示肝硬化處于進展期，肝腎綜合征發生率升高，預后不良；另有研究表明，低鈉血癥是預測肝硬化病死率的獨立因素，有研究者建議將該項指標與其他診斷模型聯合，進一步提高診斷的準確性。

　　3 總結與展望

　　肝硬化處于慢性肝病的終末階段，及時明確診斷并進行有效病情評估仍可在一定程度上改善患者的預后。近年來，基于分子生物學及影像學診斷技術的發展，為肝硬化無創診斷的實現提供了有利平臺，同時為疾病的連續監測提供了便利。雖然仍未有可以取代“金標準的診斷方法，但隨著血清學和影像學診斷手段的廣泛應用和經驗總結，必將大力提高無創診斷的準確性和特異性，并深入完善疾病的評估體系。

　　來源：臨床肝膽病雜志

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