干擾素-α的不良反應(yīng)及其應(yīng)對策略

   導(dǎo)讀：干擾素-α具有抗病毒、抗腫瘤、抑制造血細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)等功能。α-干擾素是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，是機(jī)體受到病毒感染時，免疫細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能接近的低分子糖蛋白。

　　干擾素是1957年英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的。他們把滅活的流感病毒作用于小雞細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞產(chǎn)生了一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)能抑制流感病毒，并且能干擾其它病毒的繁殖，因此，他們將這種物質(zhì)稱為“干擾素”。干擾素α又稱α-干擾素 ，它有多種亞型，其中最大的一類亞型是α-干擾素。α-干擾素具有三大功能：抗病毒作用、抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用。

　　干擾素-α并不是每個人都適用。對于新生兒期或嬰幼兒期感染者、肝硬化患者療效欠佳，而且�？梢�起嚴(yán)重不良反應(yīng)。面對這些不良反應(yīng)，又該如何處置呢？

　　干擾素-α的不良反應(yīng)及其應(yīng)對策略

　　1 流感樣癥候群

　　流感樣癥狀是干擾素應(yīng)用早期的1個最常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、乏力、全身不適、心動過速，及肌肉、關(guān)節(jié)酸痛。

　　大部分患者是可耐受的，且在注射數(shù)針后會逐漸減輕，并隨著時間的推移而逐漸消失。早期出現(xiàn)的流感樣癥狀可提前預(yù)料到，能在干擾素注射的初期同時口服阿司匹林、對乙酰氨基酚或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥物，以減輕癥狀。極個別患者由于高熱、全身關(guān)節(jié)疼痛等，持續(xù)而嚴(yán)重的流感樣癥狀而終止治療。

　　2 一過性骨髓抑制

　　主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.1，血小板<50×10^9／L，應(yīng)降低IFN-α劑量；l～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75，血小板<30×10^9／L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM—CSF)治療。

　　3 精神異常

　　可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察�？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻�(yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN-α。

　　4 干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病

　　干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體等。有報(bào)道約2.5％-20％患者會發(fā)生甲狀腺功能紊亂，停用干擾素后，甲狀腺抗體通�？梢詼p少、消失，部分患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，少數(shù)患者在終止治療后也無法恢復(fù)，除非早期終止，并同時給予抗甲狀腺藥物或長期的甲狀腺素替代治療。在慢性丙肝患者中可能普遍存在潛在的甲狀腺功能紊亂。

　　5 心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

　　干擾素治療可引起約三種不同類型的心血管毒性表現(xiàn)：心律不齊、心臟缺血性疾病和心肌病，但是這些情況較少見。干擾素治療中還有導(dǎo)致心肌病的個別報(bào)道，患者多無心臟病病史，干擾素治療時間較長，停用干擾素、給予適當(dāng)?shù)闹委熀笮募〔∽兡軌蚧謴?fù)。因此，40歲以上和既往有心臟病的患者，在干擾素治療期間，需加強(qiáng)心臟監(jiān)護(hù)。

　　6 腎臟泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)

　　干擾素-僅治療乙型肝炎時明顯腎毒性相對少見，但在治療過程中可出現(xiàn)亞臨床腎功能改變，包括輕度蛋白尿、尿白細(xì)胞增多、鏡下血尿，甚至血肌酐水平、尿素氮、尿酸升高等，大多患者停用干擾素后腎功能自行恢復(fù)。在治療乙肝中尚未看到急性腎衰竭、腎病綜合征等表現(xiàn)。

　　7 肝臟系統(tǒng)表現(xiàn)

　　對肝臟功能的影響為IFN-α治療慢性乙型肝炎患者時出現(xiàn)的，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率<l％。失代償期肝硬化患者應(yīng)禁用干擾素，代償期肝硬化患者使用干擾素要慎重。應(yīng)密切監(jiān)測肝功能的變化，抗病毒治療的同時積極保肝治療，隨時調(diào)整治療方案。

　　8 干擾素抗體

　　干擾素治療期間可出現(xiàn)干擾素抗體，未經(jīng)干擾素治療的患者也可出現(xiàn)基礎(chǔ)水平的干擾素抗體。通常治療2-3個月后，部分患者開始出現(xiàn)抗體，6個月后陽性率較高。產(chǎn)生的干擾素抗體有兩種，中和抗體和結(jié)合抗體，前者被認(rèn)為具有臨床意義，可降低干擾素的臨床療效。一些患者的中和抗體產(chǎn)生與干擾素初期治療有效后，又發(fā)生反復(fù)有關(guān)；但是另一些患者的干擾素產(chǎn)生似乎對治療效果無任何影響。當(dāng)干擾素治療有效后，病情出現(xiàn)反復(fù)，病毒復(fù)制增加，應(yīng)做干擾素抗體檢測，尤其中和抗體的檢測。如果中和抗體的滴度較高，可更換其他類型的干擾素治療。
　　9 其他不良反應(yīng)

　　干擾素還能引起其他的不良反應(yīng)，一些患者可出現(xiàn)胃腸方面的不良反應(yīng)，惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛等癥狀。一些患者可出現(xiàn)皮膚病方面的不良反應(yīng)，可見到各種皮疹，包括多種紅斑，面部紅斑較常見。瘙癢癥的發(fā)生可能較麻煩，輕微的脫發(fā)也相對常見，但可以恢復(fù)。銀屑病可能會復(fù)發(fā)或加重，且較難處理。白癜風(fēng)也曾有報(bào)道。干擾素引起眼科方面的不良反應(yīng)已引起人們的注意。肺問質(zhì)性纖維化、一些肺炎的發(fā)生也可能與干擾素有關(guān)。

　　10 罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)

　　干擾素-α可能引起各系統(tǒng)不良反應(yīng)，大多數(shù)為可逆性不良反應(yīng)。但是其中有些罕見且嚴(yán)重的不良反應(yīng)能威脅生命�？沙霈F(xiàn)休克、腦出血等�？傮w來看，使用于擾素過程中出現(xiàn)致死性嚴(yán)重不良反應(yīng)極其罕見。

　　總之，臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉干擾素治療的適應(yīng)證，同時要嚴(yán)格掌握干擾素的禁忌證，加強(qiáng)對干擾素不良反應(yīng)的認(rèn)識，對其他臟器有病變者，如肝功能失代償、甲狀腺功能異常、糖尿病、心臟疾病、癲癇及精神病病史、自身免疫性疾病、腎臟疾病等患者尤應(yīng)謹(jǐn)慎選擇干擾素。與治療丙型肝炎不同，治療乙型肝炎要嚴(yán)格篩選患者，如不能預(yù)測干擾素的安全性，可選擇核苷類似物。

　　目前這類藥物進(jìn)展很快，且耐受性好。在干擾素治療過程中應(yīng)密切觀察病情變化，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，要判斷是否停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理，以保證用藥的安全。

　　文章來源：中國臨床醫(yī)生雜志 2010;40(4)
　　文章作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心 謝雯 吳璐

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