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                    志存高遠 奪銀摘金-派羅欣全國乙肝視頻會議報道
    
                
    
                    
    來源： 中國醫(yī)學論壇報     作者：百濟動態(tài)   瀏覽：    發(fā)布時間：2008-3-27 9:26:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
     
    

        2008年3月9日,聚乙二醇化干擾素α-2a(派羅欣)乙肝全國視頻會議在北京、天津、西安、上海、南京、武漢、濟南、杭州、廣州、深圳、重慶等11個城市同時召開。會議由莊輝院士和賈繼東教授主持,全球知名的肝病專家——德國Hannover醫(yī)學院的Michael P. Manns教授和美國加利福尼亞大學的Marion Peters教授分別做了精彩的學術(shù)演講,竇曉光教授擔任全程翻譯,以下摘取主要內(nèi)容與大家分享。

    HBsAg    作為臨床標記的重要性
        德國Hannover 醫(yī)學院　Michael P. Manns

        乙肝病毒急性感染的轉(zhuǎn)歸與免疫密切相關(guān)
    


        乙肝病毒急性感染后大致可出現(xiàn)3種情況:約1%的感染者會出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎。成人感染急性乙肝后約有90%~95%會痊愈。約5%~10%的成人和90%的兒童會發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB),而無論病情輕重,這部分患者中都有一部分可能會進展至肝硬化甚至肝癌。

        在乙肝病毒急性感染的轉(zhuǎn)歸中,免疫應答起決定作用,出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎是因為發(fā)生了不可控制的強烈免疫應答,乙肝痊愈是因為產(chǎn)生了成功的免疫應答,而CHB的形成是因為免疫應答太弱不足以徹底清除病毒。

        HBsAg清除或血清學轉(zhuǎn)換是可達到的最接近治愈的狀態(tài)

        HBsAg清除或血清學轉(zhuǎn)換是可達到的最接近治愈的狀態(tài)。雖然HBV與整合入宿主的基因組DNA提示HBV復活的可能性仍然存在,但免疫控制可長期抑制病毒,這可由HBsAg清除來達到。

        12年前Rehermann 證明了免疫控制的重要性,伴隨乙肝患者的恢復,乙肝病毒能使細胞毒性T淋巴細胞(CTL)產(chǎn)生持續(xù)應答達數(shù)十年之久,并形成一個控制病毒的負反饋環(huán)。

        Michael Manns教授同時指出,HBsAg的清除要在發(fā)生肝硬化之前,才可以預防肝癌的發(fā)生。對于HBsAg清除后仍發(fā)生肝癌的少數(shù)患者,肝癌的發(fā)生主要是由于肝硬化,因為肝硬化本身就是肝癌的危險因素。

        干擾素治療CHB,HBsAg清除率可依隨訪時間延長顯著增高

        法國的一項回顧性研究評價了在1987~2000年間HBeAg陽性CHB患者使用干擾素持續(xù)治療的情況,隨訪至15年,產(chǎn)生病毒學應答者HBsAg血清學轉(zhuǎn)換率達80%(圖1)。另一項研究對比了派羅欣與拉米夫定治療HBeAg陰性CHB患者后1、2、3年的HBsAg清除情況,發(fā)現(xiàn)派羅欣治療后1、2、3年HBsAg清除率分別為3%、6%和8%,而拉米夫定始終為0%。

        與核苷類似物治療和自發(fā)血清學轉(zhuǎn)換患者相比,干擾素可提高HBsAg的清除率

        比較干擾素和拉米夫定治療的HBsAg動力學研究表明,干擾素治療組較拉米夫定組HBsAg的定量下降更顯著(P<0.05),據(jù)此推算,干擾素治療至HBsAg檢測不到的中位時間需要5.4年,拉米夫定則需要10.6年。

        另一項比較非活動性HBV攜帶者和干擾素治療患者的血清HBsAg下降的動力學研究顯示,在HBsAg清除前2年,干擾素治療患者HBsAg下降較非活動性攜帶者更迅速(P<0.05)。

        HBsAg定量可預測聚乙二醇化干擾素α-2a的HBsAg應答

        在采用聚乙二醇化干擾素α-2a治療的HBeAg陰性CHB患者的回顧性研究中分析了HBV DNA水平、HBsAg定量下降和HBsAg清除的關(guān)系。

        HBsAg定量是較HBV DNA水平更好的預測指標,因為治療結(jié)束后對HBV DNA 水平<400 copies/ml的患者隨訪3年9%發(fā)生HBsAg清除,HBV DNA>400 copies/ml的患者清除率為3%,兩者沒有顯著差異。而HBsAg水平低(<10 IU/ml)的患者則有52%發(fā)生HBsAg清除,顯著高于HBsAg水平高(>10 IU/ml)者(2%)。

    圖1干擾素治療HBeAg陽性獲得得應答患者的HBsAg血清學轉(zhuǎn)換率

    從認識免疫控制到選擇最佳治療策略
        美國加利福尼亞大學　Marion Peters

        成功的CHB治療需要免疫應答水平的提高

        HBV感染的結(jié)果取決于免疫應答強度,宿主免疫應答和病毒復制狀態(tài)之間存在非常復雜的相互作用。CHB自然史可分為4期:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。成功的CHB治療需要抗病毒治療阻止HBV復制和提高宿主免疫應答,清除感染細胞。

        認識干擾素的治療價值

        干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重機制,可上調(diào)Ⅰ型主要組織相容性復合體(MHC-1)、Fc受體,使CTL細胞分化和提高宿主免疫應答,清除HBV感染的細胞。干擾素治療的目的是減少病毒復制,使宿主通過持久的免疫來控制病毒感染。

        干擾素已在以下方面顯示長期益處:降低肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生,提高生存率及HBeAg和HBsAg 清除率。

        Marion Peters教授特別提出Lin等在Journal of Hepatology上發(fā)表的一項干擾素α治療亞洲HBeAg陽性CHB患者的隨機對照試驗。隨訪11年后發(fā)現(xiàn),干擾素治療能降低肝硬化、肝細胞癌的累計發(fā)生率,明顯提高生存率。即使干擾素治療后沒有取得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,也較不治療組降低了肝硬化的發(fā)生率,這可能是免疫調(diào)控的結(jié)果。

        認識兩種治療應答和藥物經(jīng)濟學的價值

        目前通過有效的治療方案,即以干擾素或核苷類藥物(NA)為基礎(chǔ)的治療,可分別達到兩種不同的治療目標:停藥后持久應答(sustained reponse)和維持應答(maintained response)。兩種治療方案均可降低血清HBV DNA水平以及使ALT正常,不同之處在于前者不需要持續(xù)使用抗病毒藥物也能達到持久的免疫控制,后者需要持續(xù)使用抗病毒藥物來控制病毒的復制。

        NA抗病毒治療的主要目的是將HBV DNA水平抑制在發(fā)病水平以下。非頭對頭研究顯示,NA治療HBeAg陽性CHB患者1年后HBV DNA低于檢測水平的患者比例高于干擾素治療,而HBeAg陽性CHB患者治療1年后的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率卻低于干擾素。

        NA治療停藥后難以獲得持久應答,因此通常需要長期治療,而長期治療后將導致病毒變異和耐藥風險增高,并且多藥交叉耐藥也是NA今后面臨的重要問題,同時長期治療帶來了昂貴的經(jīng)濟支出,相比,派羅欣價格雖高,但有限療程的治療后可望獲得長期的免疫控制。

        HBeAg定量預測HBeAg血清學轉(zhuǎn)換更有價值

        一項2008年發(fā)表在Hepatology上的研究顯示,派羅欣治療24周時的HBeAg定量水平較HBV DNA水平更有預測價值,這為臨床上判斷干擾素治療乙肝的療效又提供了一項工具。Marion Peters教授指出,由于全定量HBeAg的使用受限,采用當?shù)蒯t(yī)院的檢測方法,根據(jù)結(jié)果的變化趨勢也可以判斷療效。

        乙肝治療的前景

        治療所追求的目標隨時間推移一步步提高,最早的目標是HBV DNA水平的抑制,之后是HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,目前最高目標是HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。需要考慮尋求新的藥物或治療措施來進一步提高HBsAg清除率,同時也相信隨著時間延長,HBsAg清除率會逐漸增高。

    ■    總結(jié)

        莊輝院士對視頻會議總結(jié)如下:

        1. CHB是可能被治愈的,HBsAg血清學轉(zhuǎn)換是目前可以達到的最接近治愈的治療目標。

        2. “Sustained response”與“Maintained response”截然不同,前者為停藥后持久應答,即停藥后仍持續(xù)存在應答,后者為維持應答,即治療存在時的應答。

        3. CHB乙肝治療關(guān)鍵是達到免疫控制而不是病毒清除,體內(nèi)存在少量的病毒可以刺激CTL細胞維持持久的免疫應答。

        4. 要充分平衡治療費用與臨床收益之間的關(guān)系,如聚乙二醇化干擾素價格雖高,但治療48周即可能誘導持續(xù)的應答,而NA則需要長期維持治療。

        5. 有必要對HBeAg和(或)HBsAg進行定量監(jiān)測,同時發(fā)展我國的定量檢測試劑
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：派羅欣 HBsAg 持久應答 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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