　　為觀察聚乙二醇干擾素（pegylated interferon alpha-2a）治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的療效及影響抗病毒療效的因素，我科2003年12月至2006年8月應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a治療102例慢性乙型肝炎患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

　　資料與方法

　　1、病例資料：102例慢性乙型肝炎均為我科住院和門診患者，患者的臨床診斷和病理診斷均按2000年《病毒性肝炎防治方案》，并參照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》。將患者分為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎和HBeAg陰性慢性乙型肝炎兩組。患者觀察前1年內(nèi)均未作過抗病毒治療及其他保肝、降酶藥物治療。

　　2、治療方法：（1）全部患者治療開始時(shí)先用干擾素（IFN）α-1b（北京三元公司產(chǎn)品）5MU，隔日1次，皮下注射，3次后如發(fā)熱等不良反應(yīng)已不明顯，白細(xì)胞＞3.8×10E9/L，血小板計(jì)數(shù)＞80×10E9/L者才開始用聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥公司產(chǎn)品）180μg，皮下注射，每周1次治療，基本療程12個(gè)月，6個(gè)月時(shí)治療仍無應(yīng)答者作無效病例停藥。（2）治療期間不合并使用其他的保肝、降酶藥物。如出現(xiàn)血白細(xì)胞＜3.8×10E9/L和(或)血小板計(jì)數(shù)＜100×10E9/L，則加用利血生片或中藥制劑地榆升白片等輔助治療。當(dāng)1.0×10E9/L＞中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.75×10E9/L和（或）80×10E9/L＞血小板計(jì)數(shù)≥50×10E9/L則減量，改用聚乙二醇干擾素α-2a 135μg皮下注射，1次/周，治療并加用升白細(xì)胞藥物輔助治療，當(dāng)中性粒細(xì)胞＜0.75×10E9/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜5.0×10E10/L則停止聚乙二醇干擾素α-2a注射。

　　3、檢測(cè)方法：（1）乙肝病毒的血清標(biāo)志物用熒光定量法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海新波公司，按說明書規(guī)定操作。（2）HBV-DNA用美國(guó)ABI5700型PCR熒光定量分析儀作PCR熒光定量法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自廣州中山大學(xué)達(dá)安公司。肝功能用日本OLYMPUS-5400型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)。

　　4、觀察項(xiàng)目：治療前、治療期間每3個(gè)月查1次肝功能、HBV-DNA和乙肝病毒血清標(biāo)志物，治療期間每2周查1次血常規(guī)并注意藥物的其他不良反應(yīng)。觀察治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答（response at end of therapy，ETR）及治療結(jié)束后的持久應(yīng)答（sustained response，SR）情況，SR6、SR12、SR18、SR24和SR30分別表示為治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答者停藥后6、12、18、24、30個(gè)月仍完全應(yīng)答者。

　　5、療效判斷：（1）完全應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)不到和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)不到。（2）部分應(yīng)答：HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)其拷貝指數(shù)較治療前下降2以上，無HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)其拷貝指數(shù)較治療前下降2以上。（3）無應(yīng)答：未達(dá)到完全應(yīng)答和部分應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者。

　　6、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用χ2檢驗(yàn)。

　　結(jié)果

　　1、兩組患者基本資料：102例患者中男78例，女24例，年齡17～54歲，平均31歲，病程為1～12年，其中HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎56例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎46例。全部患者治療開始前肝功能檢查ALT均大于2×正常值上限（ULN），血清TBil均小于34μmol/L。其中2×ULN＜ALT≤3×ULN 43例，ALT＞3×ULN 59例。全部患者HBV-DNA均陽(yáng)性，根據(jù)HBV-DNA水平分成低度復(fù)制：1.0×10E3拷貝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E5拷貝/ml、中度復(fù)制：1.0×10E5拷貝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E7拷貝/ml和高度復(fù)制：HBV-DNA＞1.0×10E7拷貝/ml，其中低度復(fù)制20例，中度復(fù)制53例，高度復(fù)制29例。102例患者中有101例于聚乙二醇干擾素α-2a治療前，做了B超引導(dǎo)下的肝活組織檢查，肝組織炎癥和纖維化程度。

　　2、102例慢性乙型肝炎患者治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答情況：102例慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答者75例（73.5%），部分應(yīng)答者15例（14.7%），無應(yīng)答者12例（11.8%）。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者56例，完全應(yīng)答者38例（67.9%），部分應(yīng)答者10例（17.9%），無應(yīng)答者8例（14.3%）；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者46例，完全應(yīng)答者37例（80.4%），部分應(yīng)答者5例（10.9%），無應(yīng)答者4例（8.7%），兩組患者完全應(yīng)答率、部分應(yīng)答率與無應(yīng)答率比較，χ2值分別為2.05、0.99、0.76，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。102例慢性乙型肝炎患者治療結(jié)束時(shí)HBsAg陰轉(zhuǎn)5例（4.9%），其中HBeAg陽(yáng)性組HBsAg陰轉(zhuǎn)3例，HBeAg陰性組HBsAg陰轉(zhuǎn)2例。

　　3、治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答患者的持久應(yīng)答情況：對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a治療結(jié)束時(shí)獲得完全應(yīng)答的63例患者，以6個(gè)月為一節(jié)點(diǎn)觀察其持久應(yīng)答情況，兩組患者隨訪6、12、18、24、30個(gè)月的完全應(yīng)答率雖有不同，但其差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者的持久應(yīng)答情況。隨訪30個(gè)月時(shí)，HBsAg陰轉(zhuǎn)的5例患者于停藥6～12個(gè)月HBeAg陽(yáng)性組與HBeAg陰性組各有1例出現(xiàn)抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)。

　　4、治療前ALT水平與治療應(yīng)答關(guān)系：兩組患者治療前ALT＞3×ULN者其治療結(jié)束時(shí)的完全應(yīng)答率均較2×ULN＜ALT≤3×ULN者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　5、治療前HBV-DNA水平與治療應(yīng)答關(guān)系：HBV-DNA低度、中度和高度復(fù)制，治療結(jié)束時(shí)HBeAg陽(yáng)性組完全應(yīng)答率分別為60.0%（3/5）、71.4%（25/35）和62.5%（10/16），HBeAg陰性組完全應(yīng)答分別為73.3%（11/15）、88.9%（16/18）和76.9%（10/13），兩組患者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　6、肝臟病理炎癥程度（G）和纖維化程度（S）與治療應(yīng)答關(guān)系：肝臟組織炎癥程度G1～G2組和G3～G4組，HBeAg陽(yáng)性組完全應(yīng)答率分別為55.9%（19/34）和85.7%（18/21），HBeAg陰性組完全應(yīng)答分別為79.2%（19/24）和81.8%（18/22）。兩組患者G3～G4組的治療完全應(yīng)答率高于炎癥程度較輕的G1、G2組，χ2＝4.19，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。纖維化程度S1～S2組和S3～S4組，HBeAg陽(yáng)性組完全應(yīng)答率分別為66.7%（26/39）和68.8%（11/16），HBeAg陰性組完全應(yīng)答分別為76.7%（23/30）和87.5%（14/16）。兩組患者S1～S2組和S3～S4組的治療完全應(yīng)答率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　7、不良反應(yīng)：兩組患者除開始時(shí)注射干擾素α-1b有短時(shí)的低到中度發(fā)熱外，注射聚乙二醇干擾素α-2a療程間均無明顯發(fā)熱。62例（60.8%）患者有肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，11例（10.8%）注射部位出現(xiàn)皮疹，但癥狀都較輕，仍能堅(jiān)持正常工作，無需特殊處理。78例（76.5%）患者療程中白細(xì)胞低于正常，其中63例（80.8%）發(fā)生在前8周。當(dāng)白細(xì)胞數(shù)＜3.0×10E9/L和（或）中性粒細(xì)胞數(shù)＜1.2×10E9/L，加用利血生片或中藥制劑地榆升白片口服，隨后在整個(gè)療程中均處于低水平穩(wěn)定，只有6例患者中性粒細(xì)胞數(shù)＜1.0×10E9/L時(shí)，則減量用135μg，均能持續(xù)治療。有2例中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.75×10E9/L需注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子1～2次后才能完成治療。1例取得治療完全應(yīng)答的女性患者在治療第8個(gè)月時(shí)并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)。其余未見其他不良反應(yīng)。

　　討論

　　干擾素α有直接抑制乙肝病毒復(fù)制，并可通過激活抗原呈遞細(xì)胞、T細(xì)胞等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能而增強(qiáng)抑制乙肝病毒復(fù)制及清除乙肝病毒的能力，同時(shí)還有阻斷肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展作用。干擾素α用于乙型肝炎抗病毒治療雖已20余年，但其療效影響因素頗多，療效報(bào)道亦多有差異。尤其是近年來才開始應(yīng)用的聚乙二醇干擾素α-2a，了解其療效及影響其療效的因素更是值得深入探討的課題。

　　肝臟炎癥程度認(rèn)為是影響干擾素α療效的重要因素，肝組織炎癥程度為G3以上的患者有較高的治療應(yīng)答性。本觀察結(jié)果顯示HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎肝臟炎癥活動(dòng)度是影響聚乙二醇干擾素α-2a治療應(yīng)答的重要因素之一。肝穿刺活組織病理學(xué)檢查是觀察慢性乙型肝炎病變活動(dòng)的可靠方法，但由于有一定的創(chuàng)傷性，操作較復(fù)雜，不易在臨床廣泛應(yīng)用。檢測(cè)血清ALT水平是判斷慢性乙型肝炎活動(dòng)一種簡(jiǎn)單、易行的方法，但影響患者ALT水平的因素頗多，特別是低水平的ALT升高，難于準(zhǔn)確判斷乙型肝炎活動(dòng)程度。本觀察結(jié)果亦顯示HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎治療前血清ALT水平明顯升高（ALT＞3×ULN）患者的治療完全應(yīng)答率明顯高于血清ALT輕度升高（2×ULN＜ALT≤3×ULN）的患者。因此可考慮把血清ALT＞3×ULN作為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎選擇使用聚乙二醇干擾素α-2a治療的指標(biāo)，而血清ALT輕度升高建議做肝穿刺活組織檢查，選擇炎癥活動(dòng)度高（G3、G4）者使用聚乙二醇干擾素α-2a治療。同時(shí)本觀察結(jié)果亦顯示聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎不同肝臟病理纖維化程度患者療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在慢性乙型肝炎肝纖維化可能不是干擾素α治療的反指征。

　　較多的研究報(bào)告顯示，病毒載量亦是影響慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應(yīng)答的因素。本觀察結(jié)果顯示聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)治療前不同病毒載量的HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的治療完全應(yīng)答率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否由于本觀察的病例樣本小引起的抽樣誤差所至，值得繼續(xù)觀察、研究。

　　一般認(rèn)為乙肝病毒C基因變異和前C基因變異影響干擾素α療效，HBeAg陰性慢性乙型肝炎用干擾素α療效差，宜加大劑量。本觀察結(jié)果顯示聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎均有較好的治療應(yīng)答，治療結(jié)束時(shí)的完全應(yīng)答率相似，其持久療效亦相近。但本觀察亦顯示聚乙二醇干擾素α-2a治療不同的肝臟炎癥活動(dòng)度和治療前血清ALT水平的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者治療應(yīng)答差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此用肝臟炎癥活動(dòng)度和治療前血清ALT水平作為HBeAg陰性慢性乙型肝炎治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)因子仍有待進(jìn)一步研究。

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