肝硬化是各種慢性肝病進展導致的肝臟進行性、彌漫性病變。它嚴重威脅生命健康，是列于心腦血管疾病、惡性腫瘤、阻塞性肺病之后的重要死亡原因。肝硬化晚期可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括肝性腦病、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征、消化道出血、原發(fā)性肝癌等。其中肝腎綜合征（HRS）是1組以腎功能不全、內(nèi)源性血管活性物質(zhì)異常和動脈循環(huán)血液動力學改變?yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。肝硬化腹水患者1年內(nèi)HRS的發(fā)生率約18％，5年內(nèi)可達38％，一旦發(fā)生，存活率很低，預后極差。低鈉血癥是失代償期肝硬化患者常見的電解質(zhì)紊亂，在肝硬化患者中的發(fā)生率約21.6％——35％，其發(fā)生與黃疸、難治性腹水、肝性腦病、肝腎綜合征均密切相關，嚴重影響患者生活質(zhì)量和生存率，是肝硬化預后不良的重要指標。低鈉血癥與肝腎綜合征的診治是臨床肝硬化治療的重點和難點，我們對近年來的診治進展作一綜述。

　　低鈉血癥

　　1.低鈉血癥的發(fā)病機制：肝硬化患者低鈉血癥的發(fā)生與精氨酸加壓素（AVP）分泌異常相關。AVP合成于下丘腦視上核和室旁核，儲存于垂體后葉，受下丘腦滲透壓感受器和位于心臟和大血管的壓力感受器調(diào)節(jié)。肝硬化患者，尤其是腹水患者，肝功能受損和門脈高壓導致內(nèi)臟血管擴張，有效循環(huán)血量不足，動脈血壓下降，激活壓力感受器，刺激AVP非滲透性分泌增加，導致腎遠曲小管和集合管上皮細胞對水的通透性增加，髓袢升支粗段對鈉的主動重吸收也增加，且重吸收水大于鈉，引發(fā)稀釋性低鈉血癥。除AVP外，內(nèi)皮素、一氧化氮等擴血管物質(zhì)也參與肝硬化低鈉血癥的進展。此外，肝硬化患者常伴有消化道癥狀，出現(xiàn)進食減少、嘔吐、腹瀉、上消化道出血，加上不適當限鈉、利尿、放腹水等醫(yī)源性損害，均可能導致低鈉血癥。

　　2.低鈉血癥的診斷及分型：過去曾將血鈉低于130mmol/L作為肝硬化低鈉血癥的診斷標準。但近期多數(shù)學者建議，根據(jù)普通人群診斷標準，將血鈉低于135mmol/L者判斷為低鈉血癥，而血鈉低于130mmol/L可作為需要干預的指標。肝硬化低鈉血癥分為2型：血容量增多型及血容量減少型。血容量增多型即稀釋性低鈉血癥較為常見，伴有水腫和腹水，常自發(fā)產(chǎn)生或繼發(fā)于肝硬化并發(fā)癥，尤其是細菌感染，部分患者也可能與過量輸注低張液體，如5％葡萄糖水有關。血容量減少型低鈉血癥則常由過度使用利尿劑所致。

　　3.低鈉血癥與肝硬化的預后：諸多研究證實低鈉血癥與肝硬化預后密切相關。低鈉血癥是肝硬化患者死亡率的獨立危險預測因素。2006年一項涵蓋28個中心996例患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥（血清鈉水平低于135mmol/L）不僅與嚴重腹水，如難治性、大量腹水及反復腹腔穿刺、腎功能損傷等密切相關，低鈉血癥患者發(fā)生肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝腎綜合征的幾率也大大升高，特別當血鈉水平低于130mmol/L時尤為明顯。Londofio等對241例肝移植肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，術前血鈉水平與肝移植術后短期生存率密切相關，血鈉水平低于130mmol/L的患者肝移植術后1月內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、感染及腎功能衰竭的比例均顯著高于血鈉水平正常者，3月生存率僅為84％，也遠低于對照組（95％）。此后多項研究證實了該結果。鑒于低鈉血癥與肝硬化預后及術后生存率的密切聯(lián)系，近年來有學者將終末期肝病模型（MELD）與血鈉水平結合，建立MELD-Na評分系統(tǒng)，認為其預測肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（TIPS）術后及外科手術后生存率顯著優(yōu)于MELD評分。不過，近期也有研究指出與MELD—Na評分比較，嚴重低鈉血癥（≤125mmol/L）本身是預測肝硬化合并難治性腹水患者死亡率的更佳指標。

　　4.低鈉血癥的治療：

　　（1）限水及補充高滲鈉溶液：血容量減少型低鈉血癥應適當增加鈉的攝人，并調(diào)整利尿劑用量。臨床處理的難點是稀釋性低鈉血癥。由于上述患者存在明顯的水鈉潴留，臨床常建議病人適當限制水的攝入。但限制水的攝人盡管可能避免血鈉進一步下降，對于改善已有的水鈉潴留狀態(tài)卻效果不佳，嚴格限水（水攝入小于1L/d）僅能改善小部分患者的血鈉。目前尚無臨床試驗觀察限水的療效，大部分病人也無法耐受嚴格限水；因此各指南并未推薦限水作為低鈉血癥的常規(guī)治療。過去部分學者曾建議在嚴重低鈉血癥（血清鈉低于120mmol/L）時可考慮使用高滲氯化鈉溶液。但近期的多項指南指出，盡管補充高滲氯化鈉溶液可能部分改善低鈉血癥，可是維持時間很短，并且容易誘發(fā)嚴重水腫及腹水（參考文獻）。由于大部分肝硬化患者低鈉血癥并無顯著癥狀，且補充高滲氯化鈉溶液導致血鈉水平迅速上升所導致并發(fā)癥的風險遠遠超過低鈉血癥本身的危害，因此，多數(shù)情況下不推薦其使用。但若血鈉水平低于110mmol/L或下降過快，可適當補充高滲氯化鈉溶液，使用過程應嚴密監(jiān)測患者尿量、體征及電解質(zhì)水平，24小時血鈉水平上升速度不應超過12mmol/L（以3％高滲透氯化鈉溶液改善血鈉低于110mmol/L肝硬化患者低鈉血癥為例，滴注速度一般不超過8ml/h，每24小時補充量不超過100ml，期問注意尿量和電解質(zhì)變化）。

　　（2）利尿劑：正確使用利尿劑是避免出現(xiàn)低鈉血癥的關鍵。早期的一項隨機對照研究證實呋塞米（速尿）治療肝硬化腹水的療效不如醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，因而不建議單獨使用。Santos等對100例肝硬化伴中度腹水分別采用螺內(nèi)酯或螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米治療，發(fā)現(xiàn)對于非難治性腹水，螺內(nèi)酯單藥治療和聯(lián)合用藥同樣安全有效，鑒于螺內(nèi)酯單藥治療的利尿速度較慢，無需頻繁調(diào)整劑量，認為該方案更適合用于輕中度肝硬化腹水患者的非住院治療。呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥是肝硬化腹水的另一重要經(jīng)典治療方案，主要用于難治性及復發(fā)性腹水。呋塞米口服生物利用度高，與靜脈用藥比較更少引起腎小球濾過率急劇下降，因而通常選用經(jīng)口服給藥途徑。近年來多項研究表明，多數(shù)腹水患者最終都需要聯(lián)合用藥；聯(lián)合用藥可將90％肝硬化患者的腹水控制在可接受水平；早期采用呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥利尿更快，可縮短控制腹水時間，并避免單獨使用螺內(nèi)酯引起的高鉀血癥。

　　關于藥物的使用方法，一般提倡初始劑量螺內(nèi)酯100 mg/d，聯(lián)合用藥時加用呋塞米40mg/d，如利尿效果不佳，可3——5d按照螺內(nèi)酯100mg：呋塞米40mg的劑量增加，最大劑量可達螺內(nèi)酯400mg/d、呋塞米160mg/d。該用藥方法可基本保持血鉀穩(wěn)定。有兩項研究表明80mg呋塞米靜脈推注有助于迅速區(qū)分利尿劑抵抗及非利尿劑抵抗性腹水，盡早對利尿劑抵抗性腹水開始二線治療；但反復靜脈使用呋塞米可迅速降低腎小球濾過率，導致氮質(zhì)血癥，不建議常規(guī)使用。由于分次服藥可能增加夜尿量、降低依從性，因此美國腹水俱樂部2012年指南指出，利尿劑應早晨頓服。使用利尿劑時，應注意監(jiān)測電解質(zhì)及體重狀況等。利尿速度不宜過快，一般無水腫者體重減輕不超過0.5kg/d，水腫者不超過1kg/d。值得注意的是，患者疾病狀況可能影響利尿劑用藥的效果和安全性，如酒精性肝病患者很容易出現(xiàn)低血鉀，一旦出現(xiàn)低血鉀，必須暫停使用呋塞米；肝移植術后或伴有器質(zhì)性腎病的患者對螺內(nèi)酯的耐受較差，容易出現(xiàn)高血鉀，可聯(lián)合使用呋塞米。

　　其它臨床使用的利尿劑還包括阿米洛利、氨苯蝶啶、美托拉宗、雙氫克尿噻、托拉塞米、布美他尼、eplenerone等。氨苯蝶啶、美托拉宗、eplenerone在肝硬化患者中的用藥經(jīng)驗很少。阿米洛利利尿效果不如螺內(nèi)酯，其價格相對較昂貴，一般用于螺內(nèi)酯導致男性乳房發(fā)育時的替代治療。雙氫克尿噻容易引起血鈉迅速下降，特別是與螺內(nèi)酯或速尿聯(lián)合用藥時，血鈉下降更為明顯；此外，雙氫克尿噻利尿作用較呋塞米弱，少尿時易導致藥物蓄積毒性；長期使用可引起尿酸升高和脂代謝紊亂，增加動脈硬化風險，不推薦用于肝硬化腹水的治療。托拉塞米和布美他尼均是新開發(fā)的利尿劑，少數(shù)研究認為利尿效果可能優(yōu)于現(xiàn)有藥物，但目前尚缺乏大規(guī)模長期用藥的隨訪結果，在進一步證實其性價比優(yōu)于目前用藥前，指南暫未推薦其使用。

　　（3）補充白蛋白：關于補充白蛋白治療低鈉血癥的報道不多。1990年，McCormick等報道使用白蛋白靜滴治療4例肝硬化腹水合并低鈉血癥，其中3例取得滿意療效，2007年Jalan等發(fā)表了迄今為止唯一一項隨機對照研究摘要，提示對24例肝硬化腹水伴低鈉血癥（低于130mmol/L）患者分別給予限水、限鈉或限水、限鈉聯(lián)合蛋白（40g/d靜滴）治療，7天后補蛋白組平均血鈉水平由124mmol/L上升至132mmol/L，并發(fā)癥少于不補蛋白組。上述研究結果提示補充白蛋白可能對低鈉血癥的治療有效，但研究例數(shù)較少，未見后續(xù)類似報道，結論有待于進一步大規(guī)模臨床研究證實，目前還未推薦用于低鈉血癥的常規(guī)治療。

　　（4）利水劑：利水劑是目前低鈉血癥治療的熱點。利水劑可選擇性促進水排泄，而不影響尿鈉排泄，可能改善患者的水鈉潴留狀態(tài)。現(xiàn)有的利水劑可分為兩種，一種為選擇性κ-阿片樣受體類似物，可抑制AVP釋放，另一種為AVPV2受體拮抗劑，主要與腎臟遠曲小管和集合管的AVPV2受體結合，競爭性抑制AVP誘導的腺苷酸環(huán)化酶和含水通道AQP-2活性，從而促進水排泄。

　　2000年的一項研究在18例肝硬化腹水患者中使用選擇性κ-阿片樣受體類似物尼拉伏林（niravoline）0.5——2mg靜脈推注，可使患者1小時內(nèi)尿量顯著增加，3小時恢復正常，3小時血鈉水平有所上升，但大劑量（1.5——2mg）使用可出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀。鑒于選擇性κ-阿片樣受體類似物長期用藥存在的嚴重不良反應，目前研究主要集中于第二類利水劑，此類藥物包括利希普坦（lixivaptan）、考尼伐坦（conivaptan）、托伐普坦（tolvaptan）、satavaptan等，可明顯增加尿量而不影響尿鈉排泄。早期的幾項研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦、satavaptan均可改善患者的腹水和低鈉血癥，減少大量穿刺放腹水次數(shù)，提高生活質(zhì)量，主要副作用為尿頻、口渴、乏力、口干、多飲、多尿，安全性在可接受范圍內(nèi)。因此，2010年歐洲肝病學會曾推薦對于嚴重低鈉血癥（血鈉低于125mmol/L）的患者可考慮利水劑治療。

　　但近期多項研究均不支持利水劑用于肝硬化患者。Wong等進行的一項迄今為止最大宗隨機雙盲安慰劑對照研究觀察了satavaptan對肝硬化腹水患者的長期療效及安全性，該研究共入選1200名肝硬化腹水患者，將其分為非難治性腹水、難治性腹水聯(lián)合利尿劑治療和不聯(lián)合利尿劑治療3組，結果發(fā)現(xiàn)，盡管satavaptan治療可改善低鈉血癥患者的血鈉水平，輕度延長腹水重聚時間，但并不能改善肝硬化腹水患者的遠期生存率，且和利尿劑聯(lián)合治療難治性腹水時，死亡率有所升高，該研究在試驗中期被FDA終止引。近期發(fā)表的一份包含1445例患者的關于托伐普坦治療多囊腎的大規(guī)模多中心III期臨床研究報告指出，在961例托伐普坦治療患者中，約4.9％患者用藥期間出現(xiàn)轉氨酶升高超過正常值上限2.5倍，其中9例出現(xiàn)嚴重肝臟相關不良反應，2例因此停藥。鑒于托伐普坦價格高昂，停藥后可迅速再次出現(xiàn)低鈉，并且有嚴重肝損害風險，F(xiàn)DA于2013年5月宣布禁止該藥用于肝病，包括肝硬化患者。晚近的一項Meta分析總結了利希普坦、托伐普坦、satavaptan等選擇性AVPV2受體拮抗劑治療肝硬化腹水或低鈉血癥的12項隨機對照研究，共計納入2266例患者，結果發(fā)現(xiàn)AVPV2受體拮抗劑可升高血鈉水平、降低患者體重并延遲初次進行腹腔穿刺放腹水的時間，但與對照組比較，并不能提高患者生存率（RR=1.06，95％CI=0.90——1.26），兩組問食管胃底曲張靜脈破裂出血、肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征及腎功能衰竭的發(fā)生率亦無差異，而副作用明顯增加（RR=3.97，95％CI：1.78—8.83。

　　鑒于以上研究結果，盡管新型利水劑的出現(xiàn)曾為肝硬化低鈉血癥的治療提供了新的希望，但其治療作用難以持續(xù)，無法改善患者生存率，且副作用多，價格昂貴，現(xiàn)有的利水劑目前均不推薦用于肝硬化低鈉血癥的治療。

　　肝腎綜合征

　　1.肝腎綜合征的發(fā)病機制：HRS也是肝硬化的常見并發(fā)癥，其病理生理基礎為腎血管痙攣收縮、腎血流量減少、腎皮質(zhì)灌注不足，發(fā)病機理仍未完全闡明。研究表明，下述因素參與了HRS的發(fā)生：

　　（1）肝功能障礙導致多種擴血管物質(zhì)分泌增加、代謂失常，引起內(nèi)臟血管擴張，導致有效循環(huán)血量不足、外周動脈壓下降，這可能是HRS發(fā)生的啟動因素。

　　（2）容量不足及低血壓刺激壓力感受器和容量感受器，激活腎素-血管緊張素一醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)，腎血管收縮，腎灌注減少。腎小球濾過率下降。

　　（3）肝硬化相關心肌病使心功能受損，導致動脈擴張繼發(fā)的心輸出量代償性增加不足。

　　（4）白三烯、血栓素A2、F2異前列烷和內(nèi)皮素-1等血管活性物質(zhì)合成增加，進一步影響腎血流量或腎小球微循環(huán)血流動力學，加重腎功能損傷。

　　2.肝腎綜合征的診斷及分型：1994年美國腹水俱樂部制定了HRS的診斷標準，2007年進行了修訂，2012年仍基本沿用該標準。該診斷標準將HRS定義為：（1）具有肝硬化腹水；（2）血清肌酐水平>1.5 mg/dl（133μmol/L）；（3）利尿劑撤停并每天使用1g/kg白蛋白（最大劑量100d）擴容2天后，腎功能狀況不能持續(xù)改善至肌酐水平<133μmol/L；（4）排除休克；（5）近期及目前未使用腎毒性藥物；（6）排除器質(zhì)性腎病：蛋白尿<0.5g/d、無微量血尿（<50個紅細胞/每高倍視野）且B超提示腎臟形態(tài)正常。該標準目前在臨床廣泛采用。但在意大利進行的一項對21所醫(yī)院的調(diào)查指出，嚴格按照該診斷標準只能檢出約1/3的HRS，很多患者因尿檢無法排除器質(zhì)性腎病、因少尿、無尿無法撤停利尿劑或使用除白蛋白外的其它擴容劑，不符合診斷標準而漏診，上述患者對血管加壓素同樣敏感。因此，很多學者建議根據(jù)臨床經(jīng)驗，對可疑HRS患者也按照HRS治療。

　　HRS可分為2型，I型為急進型，以急性進展型腎功能衰竭為表現(xiàn)，2周內(nèi)血清肌酐增高達2.5mg/dl（221μmol/L），24小時肌酐清除率降至<20ml/min，80％于2周內(nèi)死亡，少數(shù)病人可自行發(fā)生，但多由嚴重感染等情況引發(fā)。I型HRS經(jīng)過積極治療后，部分患者病情可緩解，腎功能有所恢復。Ⅱ型為緩進型：表現(xiàn)為持續(xù)緩慢進展的中度腎功能損害，血清肌酐>1.5mg/dl（133μmol/L），或24hr肌酐清除率<40ml/min，多出現(xiàn)頑固性腹水，腎功能可數(shù)月都保持穩(wěn)定狀態(tài)，平均存活期約1年，在感染等狀況下可轉為I型HRS。有人將Ⅱ型HRS基礎上誘發(fā)的I型HRS認為是慢加急性肝功能衰竭綜合征的表現(xiàn)。早期判斷HRS并對其分型對指導治療十分重要，有必要對肝硬化腹水，尤其是頑固性腹水患者進行定期腎功能監(jiān)測。

　　需要與HRS鑒別的主要是休克和血容量不足導致的腎前性腎功能損害和器質(zhì)性腎病，其中最困難的是I型HRS和腎小管壞死的鑒別。持續(xù)的HRS也可導致腎小管壞死，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對65例肌酐升高但沒有血尿及蛋白尿的肝硬化HRS患者進行腎活檢，幾乎所有標本都存在腎小管損傷，這進一步增加了鑒別診斷的難度。肝硬化患者可以進行腎穿刺活檢，但應充分評估活檢的受益與風險。尿鈉水平、尿/血清滲透壓比值無助于HRS及腎小管壞死的鑒別；部分與腎小管壞死相關的尿檢分子及蛋白標志物，如132-微球蛋白、肝型脂肪酸結合蛋白、白細胞介素-18及腎損傷分子1等，在I型HRS中的價值尚未被明確。尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（uNGAL）是近年來新發(fā)現(xiàn)的HRS分子診斷標志物之一，研究表明uNGAL在HRS相關感染、I型HRS、II型HRS患者尿中濃度分別約391、147、43μg/g肌酐，均顯著低于急性腎小管壞死（417μg/g肌酐），也顯著高于正常人和腎前性氮質(zhì)血癥患者，認為其可能有助于HRS的鑒別診斷。

　　3.肝腎綜合征的預防：I型HRS通常可逆，大部分都具有一定誘因，早期發(fā)現(xiàn)和祛除誘因十分重要。據(jù)統(tǒng)計，約70％I型HRS合并有感染，尤其是自發(fā)性細菌性腹膜炎（SBP）或泌尿系感染，其它常見的誘因還包括食管胃底曲張靜脈破裂出血、利尿劑使用不當、過度腹腔穿刺放腹水、病毒復制或酗酒等導致的急性肝炎發(fā)作等。

　　有研究證實，對肝硬化合并上消化道出血的患者預防性使用抗生素可降低感染及I型HRS的發(fā)生率。對基礎膽紅素≥68μmol/L（4mg/dl）或肌酐≥88μmol/L （1 mg/dl）的肝硬化合并SBP患者，抗感染同時聯(lián)合使用白蛋白（第1天1.5g/kg體重，第3天1g/kg體重）可顯著降低I型HRS發(fā)生率及死亡率。2000年有研究指出己酮可可堿可預防急性重癥酒精性肝炎導致的HRS。近期一項研究發(fā)現(xiàn)對于肌酐清除率41——80ml/min的肝硬化腹水患者，1200mg/d已酮可可堿治療6個月可改善血鈉水平，降低平均動脈壓，使其肌酐水平維持穩(wěn)定；而安慰劑對照組患者血鈉降低，肌酐水平有所升高；認為己酮可可堿可預防肝硬化腹水患者發(fā)生HRS。

　　因此，目前建議的HRS預防措施包括正確使用利尿劑及穿刺放腹水等診療方案、大量放腹水同時補充白蛋白、盡快控制消化道出血、對SBP高危人群采用抗生素預防SBP發(fā)生等。在SBP患者中使用白蛋白有助于預防HRS。己酮可可堿也可能成為HRS預防的有效藥物。此外，嗜酒病人應戒酒，有病毒復制的患者可適當選用抗病毒藥物。

　　4.肝腎綜合征的治療：Ⅱ型HRS可被認為是頑固性腹水患者全身嚴重血流動力學紊亂在腎臟的表現(xiàn)之一。因此，其治療主要為針對頑固性腹水的處理。而本文重點討論I型HRS的處理。

　　（1）一般處理：I型HRS患者應置于重癥監(jiān)護病房，并嚴密監(jiān)測尿量、出入量、血壓、生命體征，防止合并感染，中心靜脈壓監(jiān)測有助于控制液體出入量。B受體阻滯劑在發(fā)生I型HRS后是否應該繼續(xù)使用或停藥，目前尚無相關研究；也沒有研究探討HRS患者是否可行腹腔穿刺。不過，對于大量腹水患者，穿刺放腹水可緩解癥狀，臨床一般可結合患者具體情況酌情考慮。HRS一經(jīng)確診后，利尿劑必須停用。螺內(nèi)酯可引起高鉀血癥，禁用于I型HRS患者，呋塞米在l型HRS中用藥的安傘性和有效性未經(jīng)證實，但可能有助于增加尿量、維持有效循環(huán)容量穩(wěn)定，有學者建議必要時可在嚴密監(jiān)測中心靜脈壓下謹慎使用。

　　（2）血管收縮劑：白蛋白具有擴容、抗氧化、抗炎作用，被認為可能改善HRS。盡管有研究發(fā)現(xiàn)對于伴有嚴重肝病的SBP患者，抗感染同時聯(lián)合使用白蛋白可顯著降低I型HRS發(fā)生率及死亡率，但目前研究未能提示白蛋白單獨使用能改善已有的HRS。現(xiàn)有的治療方案多采用白蛋白和縮血管藥聯(lián)合使用。

　　血管收縮可減輕內(nèi)臟血管擴張，升高血壓，并糾正血管活性物質(zhì)釋放，緩解腎血管痙攣，繼而增加腎有效血流灌注和腎小球過濾率，改善腎功能。早期研究曾嘗試使用奧曲肽治療HRS。一項包含19例患者的隨機雙盲安慰劑對照交叉研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合白蛋白治療并不能改善患者的腎功能；治療組患者的肌酐清除率、血漿腎素活性、血漿醛固酮和胰高血糖素水平、腎動脈及腸系膜動脈阻力指數(shù)與對照組無明顯差異。

　　目前，臨床最常用的血管收縮劑是特利加壓素（TP），且一般多采用TP與白蛋白聯(lián)合治療。2008年報道了兩項TP治療HRS的較大規(guī)模隨機對照研究。其中一項研究共納入46例患者，分別給予TP1——2mg/4h靜脈注射，聯(lián)合白蛋白靜脈滴注（初次1g/kg體重靜滴，以后20——40g/d）或單獨靜脈滴注白蛋白，最長療程2周，結果聯(lián)合治療組43.5％患者。腎功能改善，而對照組腎功能改善率僅8.7％。另一項研究共入組56例患者，一組給予TP1mg/6h靜注，并聯(lián)合白蛋白治療，4天后若血清肌酐水平較基礎水平下降<30％，將TP劑量加倍；對照組給予安慰劑聯(lián)合白蛋白治療，結果TP聯(lián)合白蛋白治療組肌酐下降水平（-0.7μmol/L）和HRS緩解率（34％）均顯著優(yōu)于對照組，兩組間短期生存率及總不良事件發(fā)生率均無明顯差別，TP組發(fā)生1例非致死性心肌梗死，HRS緩解的患者180天生存率明顯優(yōu)于未緩解者。有關TP的用藥方法，上述兩項研究都采用靜脈推注，而既往研究曾發(fā)現(xiàn)，使用輸液泵維持靜滴TP不易導致血流動力學波動，可比反復推注節(jié)約TP的總劑量，并減少不良反應，進一步研究有必要探討不同給藥方式對HRS的療效差異。

　　迄今為止，TP聯(lián)合白蛋白已成為I型HRS的一線治療方案，但大約只有1/3到半數(shù)I型HRS治療有效，通常是那些肝腎功能損傷未達到最嚴重程度（肌酐低于493μmol/L、總膽紅素低于170μmol/L）的患者；近期研究提示，治療3天后動脈血壓上升超過5mmHg可能提示對TP治療應答。因此，提倡在治療早期監(jiān)測血壓及腎功能變化。

　　米多君是1種腎上腺素α-受體激動劑，臨床用于治療體位性低血壓。它可通過興奮動脈和靜脈腎上腺素受體而使血管收縮，進而提高外周血管阻力、升高血壓。一些小規(guī)模研究表明米多君與奧曲肽聯(lián)合用藥可緩解約1/3患者的HRS，而米多君治療HRS的效果與劑量有關，15mg/次、1天3次的劑量優(yōu)于<12.5mg/次、1天3次。但米多君經(jīng)肝臟代謝，肝病病人使用該藥物時應較謹慎，該藥物治療HRS的療效及安全性尚需進一步大規(guī)模隨機對照臨床試驗證實。TP較為昂貴，有多項研究采用方便經(jīng)濟的去甲腎上腺素代替TP用于治療HRS。結果均顯示，去甲腎上腺素與TP聯(lián)合白蛋白治療HRS療效相當，副作用無明顯增加，但價格低廉得多；不過去甲腎上腺素必須在心電監(jiān)護下使用，一定程度上增加了治療費用。

　　關于血管收縮藥物是否能提高HRS患者的生存率，不同研究結論不盡相同。一項總結TP治療HRS研究的Meta分析表明，TP聯(lián)合白蛋白治療并不能使患者生存受益。但另一項Meta分析總結了所有血管收縮藥物，包括特利加壓素、奧曲肽、去甲腎上腺素聯(lián)合或不聯(lián)合白蛋白治療HRS的10項研究，結果表明，血管收縮劑的使用可降低患者死亡率（RR：0.82，95％CI：0.70——0.96），進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，TP聯(lián)合白蛋白治療可降低15天死亡率，對30天、90天及180天死亡率無明顯影響。此外，Meta分析還表明，血管收縮劑治療HRS的療效與治療后平均動脈壓的上升呈正相關，監(jiān)測用藥后血壓的變化可能有助于早期預測藥物治療效果，調(diào)整治療方案。

　　（3）其它治療經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術（TIPS）可有效降低竇性門脈高壓，促進內(nèi)臟積聚的液體進入體循環(huán)，增加有效循環(huán)血量，改善腎功能，因此理論上可用于HRS治療。迄今為止，有限的幾項研究觀察到，TIPS可降低HRS患者肌酐水平，但無法降至正常；TIPS術后聯(lián)合血管收縮劑治療，可使部分患者肌酐水平降至133μmol/L以下。鑒于HRS患者通常伴有較嚴重的肝功能損傷，為TIPS帶來了技術上的難度并增加了術后發(fā)生肝功能衰竭及肝性腦病風險，目前臨床使用并不多。

　　肝移植是解決HRS的最終方案。但由于HRS患者如果對血管收縮藥治療有效，其MELD評分可能明顯下降，而影響進行肝移植的優(yōu)先權，有部分學者認為，應根據(jù)患者接受藥物治療之前的MELD評分進行肝移植優(yōu)先權選擇。

　　對于等待肝移植期間的HRS患者而青，透析治療可以幫助其度過等待期。約40％的HRS患者肝移植術后仍需要維持透析，這可能與移植術后持續(xù)存在的高血流動力學狀態(tài)有關。目前推薦移植前血液透析時間已超過8——12周的患者可考慮進行肝腎聯(lián)合移植。但有數(shù)據(jù)表明，肝腎聯(lián)合移植術后患者及移植物的存活率均低于單純肝移植，因此，選擇肝腎聯(lián)合移植的指征及移植后的進一步處理是臨床面臨的又一挑戰(zhàn)。

　　綜上所述，低鈉血癥及HRS的治療仍然是臨床肝硬化治療的難點，堅持仔細的日常觀察、監(jiān)測和護理有助于早期判斷其發(fā)生，選擇適當?shù)闹委煼桨改鼙苊忉t(yī)源性損傷的發(fā)生。目前低鈉血癥及HRS的診療中仍存在諸多問題尚未解決，如是否需研發(fā)新型利水劑；新的分子標志物在HRS診斷中的價值；β受體拮抗劑、利尿劑、穿刺放腹水在HRS中的應用指征和方法，TP使用的時機、方法及療程；TP無效者的二線治療方案選擇；肝移植及肝腎聯(lián)合移植的指征及后續(xù)處理等。現(xiàn)階段，仍需進一步開展基礎及臨床研究解決上述問題，改善失代償期肝硬化低鈉血癥及HRS的生存率及生活質(zhì)量。

　　資料來源：臨床內(nèi)科雜志2013年8月第30卷第8期

TAG：肝硬化低鈉血癥與肝腎綜合征的診治進展 肝硬化