干擾素+利巴韋林治丙肝的長期隨訪

    【摘要】目的 觀察和分析慢性丙型肝炎患者經干擾素聯合利巴韋林治療獲得應答后的復發情況及其影響因素。
    方法 收集長期隨訪資料完整的慢性丙型肝炎患者資料納入回顧性統計分析。治療方案為聚乙二醇干擾素或普通干擾素聯合利巴韋林治療，療程依基因型分別為24周（非1b型）或48周（1b型）。主要觀察指標為血清HCV RNA載量，影響因素納入了年齡、性別、HCV基因型、基線HCV RNA載量及干擾素類型.。計量資料用t檢驗，計數資料用χ²檢驗，影響因素的分析用二分類logistic回歸分析。
    結果 146例慢性丙型肝炎患者抗病毒治療結束后平均隨訪（33.5±16.4）個月，最短12個月，最長85個月，累計復發率為14.8%。隨訪第1~6個月內復發概率最大，為8.9%，第7~12個月為1.4%、第13~18個月為1.4%、第19~24個月為1.6%、第25~30個月為1.1%，30個月后未見復發。65.0%（13/20）的復發病例發生于治療結束后6個月內，但之后2年內仍有35.0%（7/20）病例復發。HCV基因1b型和非1b型患者復發率分別為20.4%和12.2%，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。復發和未復發患者平均基線HCV RNA載量分別為（6.86±1.01）log₁₀拷貝/ml和（6.60±1.21）log₁₀拷貝/ml，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聚乙二醇干擾素α-2b，聚乙二醇干擾素α-2a及普通干擾素α治療后復發率分別為12.1%、14.0%及15.0%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；復發患者的平均年齡為（46.15±11.89）歲，高于未復發患者的（37.41±10.65）歲,兩組比較,差異有統計學意義（t=3.352，P=0.001）。
    結論 接受病毒基因型指導的標準抗病毒方案的患者，只有年齡與復發顯著相關，高齡患者容易復發。基因型指導的抗病毒方案基本上消除了病毒因素對治療應答的影響。

    各國的丙型肝炎防治指南均將慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者抗病毒治療結束后隨訪半年中血清HCV RNA水平在檢測限以下定義為持續病毒學應答（sustained virus response，SVR），認為獲得SVR的CHC患者達到臨床治愈。然而臨床實踐中，我們發現仍有患者在獲得SVR后出現復發，且有關的臨床研究資料非常有限。為探討CHC患者長期隨訪中的復發情況及影響復發的相關因素，本研究回顧性收集了146例完成抗病毒治療獲得治療結束應答（end of treatment response，ETR）且至少隨訪12個月的CHC患者的臨床資料進行研究。

 

    1.研究對象：收集2004至2010年在第三軍醫大學西南醫院感染科門診就診或住院收治的CHC患者資料，診斷符合2004年丙型肝炎防治指南。排除慢性乙型肝炎等其他病毒性肝病、失代償的肝臟疾病、酒精性肝病、藥物性肝病、人類免疫缺陷病毒感染及免疫性疾病等。已完成抗病毒治療獲得治療結束應答且至少隨訪12個月。

    2.HCV RNA定量和病毒基因分型：血清HCV RNA定量采用實時熒光定量PCR法檢測，試劑為HCV核酸擴增熒光檢測試劑（購自上海科華生物工程有限公司），最低檢測值為1×10³拷貝/ml。病毒基因分型采用Sim-monds基因分型法，具體操作參照文獻[3]。

    3.治療方案：聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α-2a（180 μg）或Peg-IFN α-2b（1.5 μg/kg）每周1次皮下注射；或普通干擾素(IFN )α 5~6MU，隔天一次，皮下注射；均聯合利巴韋林（ribavirin，RBV），800~1200 mg/d，分次口服。HCV基因1 b型治療48周，基因非1 b型治療24周。

    4.復發定義：復發指標準治療結束時血清HCV RNA在檢測限以下，但在釋放過程中血清HCV RNA反彈至檢測限以上。未復發是指標準治療結束時且全程隨訪中HCV RNA均在檢測限以下。

    5.隨訪：治療結束答應后觀測血清HCV RNA載量，第1年每3個月1次，隨后每6個月1次。隨訪時間平均為（33.45±16.41）個月，最短12個月，最長85個月。

    6.統計學方法：所有數據用SPSS 18.0統計軟件進行分析。連續的變量采用t檢驗，數據以均數±標準差（x(-)±s）表示；率的比較用Pearson χ²檢驗及Fishier精確概率法檢驗。同時采用二分類logistic回歸對年齡、性別、HCV RNA基線載量、HCV基因分型及抗病毒治療的干擾素類型5個復發相關影響因素進行分析。復發率=（隨訪時該時段新發生的復發病例數/該時段隨訪病例總數）×100%，累計復發率用Kaplan-Meier法計算得出，P＜0.05為差異有統計學意義。

 

    1.一般情況：共入選CHC患者146例，其中男性93例，女性53例；年齡15~73歲，平均年齡（38.60±11.20）歲。抗-HCV陽性，HCV RNA平均載量為（6.64±1.18）log₁₀拷貝/ml。

    2.臨床特征：146例患者中，120例（82.0%）檢測了HCV基因分型，1b型54例（45.0%）；非1b型共66例，其中2s型21例（17.5%），3型27例（22.5%），6a型18例（15.0%）。134例（92.0%）患者檢測了HCV RNA基線載量，其平均載量為（6.64±1.18）log₁₀拷貝/ml。93例患者用Peg-IFN α-2a（180 μg，每周1次），33例用Peg-IFN α-2b（1.5 μg/kg，每周1次），20例用IFN α（5~6 MU，隔日1次），均聯合RBV（800~1200 mg/d）口服，均為初始治療。

    3.長期隨訪中的復發與累計復發：復發最早發生于停藥隨訪的第1個月，最晚于隨訪的第26個月。按每6個月為一個隨訪時間段計算復發率。其中第1~6個月的復發率為8.9%（13/146）、第7~12個月為1.4%（2/146）、第13~18個月為1.4%（2/142）、第19~24個月為1.6%（2/122）、第25~30個月為1.1%（1/88），第31~85 個月未見復發（0/69）。第1~6個月的復發率與其他時間段的復發率間的差異比較分別為：8.9%比1.4%（第7~12個月；χ²=8.503，P=0.006）；8.9%比1.4%（第13~18個月；χ²=8.19，P=0.006）；8.9%比1.6%（第19~24個月；χ²=6.64，P=0.014）；8.9%比1.1%（第25~30個月；χ²=5.89，P=0.020）.此外，其余各時間段的復發率之間比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。用Kaplan-Meier法計算出各隨訪時間段的復發累計率分別為8.9%（第1~6個月）、10.3%（第1~12個月）、11.8%（第1~18個月）、13.6%（第1~24個月）及14.8%（1~26個月）。累計復發率在第1~6個月內上升最快，隨后時間段中逐漸增加，隨訪至26個月時達到最高，26個月后趨于穩定，見圖1。由此可見，復發在結束治療后6個月內發生的可能性最大，占65.0%（13/20），但之后仍有35.0%（7/20）的患者存在復發的危險性，2年后未見復發病例。

    4.復發與病毒基因型：146例CHC患者中120例（82.2%）檢測了HCV基因分型。HCV基因1b型患者54例，其中11例（20.4%，11/54）復發；HCV基因非1b型患者66例，其中8例（12.1%，8/66）復發。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

    5.復發與病毒基線載量：146例CHC患者中，134例（91.8%）檢測了HCV RNA基線載量。復發的患者有20例，其HCV RNA平均基線載量為（6.86±1.01）log₁₀拷貝/ml。而未復發的患者有114例，其HCV RNA平均基線載量為（6.60±1.21）log₁₀拷貝/ml，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

    6.復發與抗病毒治療的干擾素類型：146例CHC患者中，93例用Peg-IFN α-2a聯合RBV治療，其中13例復發（14.0%，13/93）；33例用Peg-IFN α-2b聯合RBV治療，其中4例復發（12.1%，4/33），兩組復發率的差異無統計學意義（P＞0.05）。而普通干擾素聯合RBV治療患者的復發率為15.0%（3/20），與Peg-IFN α-2a聯合RBV及Peg-IFN α-2b聯合RBV的復發率相比較，差異均無統計學意義（P值＞0.05）。

    7.復發與性別、年齡：20例復發患者的平均年齡為（46.15±11.89）歲，而126例未復發的CHC患者的平均年齡為（37.41±10.65）歲，兩組年齡總體方差齊，差異有統計學意義（t=3.352，P＜0.05）。復發患者中男性占70.0%（14/20），而未復發患者中男性占62.7%（47/79），兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

8.復發相關影響因素的logistic回歸分析：146例CHC患者的復發相關影響因素的logistic回歸分析結果見表1。提示在病毒基因型指導的標準抗病毒治療方案下，年齡與復發相關，而性別、HCV RNA基線載量、HCV基因分型及抗病毒治療的干擾素類型與復發不相關。

 

    CHC患者抗病毒治療結束后，隨時間而發生的復發概率是臨床醫師關心的重要問題之一，這將是臨床醫師對CHC患者抗病毒治療管理的依據。本研究結果顯示，復發最多發生在隨訪的第1~6個月內，復發率為8.9%，顯著高于其他時間段的復發率，提示抗病毒治療結束后半年內是隨訪的重要時間段，這與各國指南推薦的隨訪時間段是一致的。尤其值得關注的是，本研究顯示復發患者中有35.0%的患者復發發生于抗病毒治療結束6個月后，最晚發生于第26個月，提示抗病毒治療結束后6個月后仍存在復發的危險性，應重視隨訪，2年后未見復發才能考慮臨床痊愈。Teuber等報道15例CHC患者在標準抗病毒治療結束后，12個月以上的長期隨訪中，有2例（13.3%）在隨訪12個月后出現復發。Khokhar報道57例慢性丙型肝炎患者完成干擾素聯合利巴韋林治療獲得SVR后進行了平均2.6年的隨訪，有8.8%（5/57）的患者出現復發，復發的平均時間是23.6個月（14~32個月）。這些研究結果均提示CHC患者標準抗病毒治療結束后2年內應加強隨訪。

    本研究對HCV基因分型、HCV RNA平均基線載量、治療所用的干擾素類型、年齡及性別5個復發的影響因素進行分析，顯示接受病毒基因型指導的標準抗病毒治療方案（1b型療程48周，非1b型療程24周）的患者，只有年齡與復發顯著相關，高齡患者容易復發；HCV基因1b型CHC患者的復發率高于HCV基因非1b型CHC患者，但差異無統計學意義，提示基因型指導的抗病毒方案基本上消除了病毒因素對治療應答的影響。此外，性別、干擾素類型及HCV RNA基線載量對復發影響不明顯，由于復發病例少，該問題需要進一步觀察。