隨訪5年結果顯示 聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性丙肝療效持久

     2007年EASL會議公布了最新的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)治療慢性丙肝患者長期隨訪結果。將近5年的隨訪表明,幾乎所有患者(>99%)維持應答。

     源自9項派羅欣隨機對照研究的共計997例患者進入長期隨訪研究,這些患者治療結束時HCV RNA <50 IU/ml(COBAS AMPLICOR HCV Test, v2.0)。163例單純慢性丙肝患者接受派羅欣單藥治療,741例接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療,93例合并HIV感染者接受派羅欣單藥或聯(lián)合利巴韋林治療。

     平均4.1年(0.4~7年)的隨訪表明,幾乎全部患者(989/997例,>99%)HCV RNA維持陰性,研究者認為,這一結果可被視為治愈(圖1)。8例患者在完成治療1.1~2.9年(平均2年)期間重新出現(xiàn)HCV RNA陽性,其基線狀態(tài)(包括年齡、性別、基因型)無統(tǒng)一模式且不存在肝硬化證據(jù)。目前尚無法確定這8例患者是復發(fā)還是再感染。

     該研究提示,接受派羅欣治療獲得持續(xù)病毒學應答(SVR)的患者,可以實現(xiàn)丙肝治愈。

    慢性丙肝的個體化治療—— 遵循應答指導治療(RGT)原則

     2007年EASL會議期間,羅氏公司舉行了派羅欣治療慢性丙肝的專題衛(wèi)星會議。意大利學者Antonio Craxi在報告中指出,可根據(jù)一些預測因素判斷患者能否獲得持續(xù)病毒學應答,從而采取個體化治療方案。

     現(xiàn)行的慢性丙肝標準治療方案依據(jù)基因型確定,基因1型患者采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周;基因2/3型采用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療24周。早期病毒學應答(EVR)是獲得SVR的重要預測因素。Fried等的研究中,接受派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療12周時未獲得EVR的患者,SVR率僅為3%,陰性預測值達97%(圖1),因此認為,基因1型患者治療12周時未獲得EVR的患者,由于獲得SVR的可能性很低,建議停藥。

     近年來提出,治療后病毒在可檢測限水平以下的時間是判斷療效的重要因素。一定療程內,將病毒抑制在可檢測限水平以下的時間越長,SVR越高;而時間越短,停藥后復發(fā)率越高。

     通過在4周和12周時進行檢測,判斷患者的應答情況,從而采取不同的治療方案成為目前臨床研究的熱點(表1)。

     4周時即獲得病毒轉陰[快速病毒學應答(RVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結束后的SVR接近90%;12周時獲得病毒轉陰[完全早期病毒學應答(cEVR):HCV RNA<50IU/ml]的患者,治療結束后的SVR接近70%;治療12周時 病毒載量下降≥2log₁₀而未出現(xiàn)HCV RNA轉陰的患者[部分早期病毒學應答(pEVR)],治療結束后的SVR僅為30%左右。研究表明,對僅獲得部分早期病毒學應答的患者,延長療程能夠提高SVR。

     Ferenci等人在2006年AASLD年會上公布的研究(Ferenci et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390)表明,對治療12周時HCV RNA下降≥2log₁₀而未實現(xiàn)HCV RNA轉陰的患者而言,72周療程可獲得更高的SVR(77%),而48周療程時SVR為37%,二者差異顯著(P<0.001)。TeraVic-4、Berg研究的亞組分析同樣表明,對12周時病毒下降>2log₁₀而未發(fā)生HCV RNA轉陰的患者,采用延長治療方案能夠提高SVR(48周和72周療程的SVR分別為16%對44%、33%對46%,圖2)。

     總之,通過4周和12周時的應答情況,能夠更好的判斷療效,并采取更為合理的治療方案。    

    認識利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性

     美國學者David Nelson在報告中再次強調了利巴韋林在慢性丙肝治療中的重要性。

     聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療已經(jīng)成為現(xiàn)今慢性丙肝治療的標準方案。利巴韋林可能通過以下幾種機制在慢性丙肝治療中起作用:直接抑制丙肝病毒復制,抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)活性,免疫調節(jié)以及誘導病毒突變。    

    利巴韋林降低停藥后復發(fā)率

     Fried等人2002年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)單藥和聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝的臨床研究明確表明,聯(lián)合利巴韋林明顯降低停藥后的復發(fā)率。單藥和聯(lián)合治療結束時和隨訪24周后的病毒學應答率分別為59%、29%對69%、56%(圖1)。

     此外有研究表明利巴韋林劑量增加與SVR的提高密切相關。2005年發(fā)表在Hepatology上的一項研究顯示,基因1型高病毒載量丙肝患者接受高劑量利巴韋林聯(lián)合標準劑量派羅欣治療48周,90%(9/10例)的患者獲得SVR,利巴韋林的平均劑量高達2540 mg/d。當然隨著利巴韋林劑量的增加,血液學不良反應也將增加,需要加強監(jiān)測,及時處理不良反應(如應用促紅細胞生成素等)。

     隨著對利巴韋林重要性認識的加深,越來越多的專家指出,提高難治性丙肝患者的療效不但需要增加聚乙二醇干擾素的劑量,并且需要提高利巴韋林的劑量。

     2006年AASLD年會上公布了Fried等人的研究,研究者對基因1型高病毒載量且體重>85 kg的慢性丙肝初治患者采用派羅欣180 μg或270 μg聯(lián)合利巴韋林(1200 mg或1600 mg)治療。結果表明,派羅欣270 μg聯(lián)合利巴韋林1600 mg治療獲得最高的SVR(47%,圖2)。

     利巴韋林總體暴露劑量影響療效,提示由于不良反應需要減低利巴韋林劑量時,應逐步降低劑量(如200 mg/d),且盡量避免中斷利巴韋林治療。

     Reddy等人2007年發(fā)表的研究表明,利巴韋林總體劑量降低至60%以下,則SVR降低至33%,遠低于利巴韋林總體劑量在80%~97%的SVR(62%;P=0.006,圖3)。

     綜上所述,利巴韋林在慢性丙肝的治療過程中起重要作用。一定范圍內,利巴韋林的劑量增加與療效的提高相關,但是同時要密切監(jiān)測、及時處理不良反應。發(fā)生不良反應時小劑量遞減,盡量避免停藥。

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