任紅--慢性乙型肝炎抗病毒治療的若干問題

                             

                            重慶醫科大學 任紅

   乙型肝炎是一個全球性的嚴重公共問題，全球約有一半的人生活在乙型肝炎病毒（HBV）高流行區，20億人口有過HBV感染，3~4億人為HBV慢性感染者，其中25%~40%最終將死于肝硬化和肝癌。對慢性乙型肝炎的治療是全球肝病科研和臨床工作者面臨的極大挑戰。

    1．對乙型肝炎流行和發病的新認識：隨著乙型肝炎疫苗的普及應用，新生兒免疫接種，母嬰傳播導致的HBV感染比例明顯下降，HBV的感染及肝癌的發生率明顯下降，醫源性傳播、性接觸傳播及腸道外傳播乙型肝炎的問題日趨突出。由于HBV的高變異性及抗病毒藥物的應用，HBV的突變率較高，變異株增加，乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性的乙型肝炎發病率逐漸上升，將成為慢性乙型肝炎的主要挑戰。國內資料顯示目前HBeAg陰性乙型肝炎比例為37%~54%；一項意大利的研究對HBeAg陰性乙型肝炎患者隨訪6年，1/3的患者發生肝硬化；另一項希臘的研究發現4年的HBeAg陰性乙型肝炎患者的死亡率和肝癌發生率為29%和14%；亞洲HBeAg陰性乙型肝炎自然史的資料還較少。

    通過對乙型肝炎自然史研究，HBV感染一般可分為4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫轉換期和免疫逃逸期；第1期常表現為正常或輕度慢性肝炎，雖然HBeAg陽性，HBV DNA高水平，但丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常，抗病毒治療一般無效。第2期表現為中、重度慢性肝炎或肝硬化，HBeAg陽性，HBV DNA水平較高，ALT升高，抗病毒治療有效，為治療的最佳時期，需及時進行抗病毒治療。第1期和第2期HBV感染者通常稱為HBeAg陽性的慢性乙型肝炎。第3期表現為正常、輕度慢性肝炎或無活動性肝硬化，HBeAg轉陰、HBV DNA低水平或無法測出，ALT正常，為抗病毒治療的終點，約80%的患者可穩定在此種狀態。第4期表現為中、重度慢性肝炎或肝硬化，病程反復，抗一Hbe陽性、HBV DNA高水平，ALT升高；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的年齡一般較乙型肝炎表面抗原非活動性狀態者大，通常沒有急性乙型肝炎感染史，而有家族感染史，HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者通常沒有癥狀或癥狀較輕，但也可見急性發作，總體而言，HBeAg陰性慢性乙型肝炎和HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床表現沒有明顯區別，需要抗病毒治療，但療效不理想；自然史研究顯示，該類患者可30~40年無癥狀，但肝炎病情不減輕，生物化學及病毒學指標反復，45歲左右可發生肝硬化，10年后約25%發生并發癥，應高度重視。

    2．慢性乙型肝炎的治療難點及應對策略：抗病毒治療的難點之一是病毒的原始復制模板cccDNA難以清除，而且HBV具有高復制率和高變異性，、比如前C區、BCP變異毒株及藥物壓力下產生的耐藥突變株的增加均使得HBV較難在短期內清除；難點之二是宿主對HBV的免疫耐受，這類患者ALT正常、HbeAg高水平、HBV DNA>105拷貝/ml、肝臟輕度炎癥改變，抗病毒治療效果不佳，病毒長期存體內并復制；而且這類患者可能存在易感性相關基因和干擾素信號傳導系統的缺陷和表達差異。故慢性乙型肝炎抗病毒治療策略應重視針對消除cccDNA 的長期抗病毒治療，減少外源性HBV感染及體內HBV復制，以達耗竭cccDNA目的；而對于機體免疫耐受，目前尚無特異免疫治療方法，也只能采用長期抗病毒為主的綜合療法。

    3．慢性乙型肝炎的治療目標及終點：慢性乙型肝炎抗病毒治療的最終目標是清除病毒，阻止肝臟炎癥和壞死進展，使疾病痊愈，但目前的抗病毒治療方案尚難達到。據美國肝病年會及亞太地區肝病學會推薦，慢性乙型肝炎以清除或持久地抑制HBV復制為主要目標，減緩和防止進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。對于何時停止治療也是廣大肝病患者及醫師共同關注的焦點問題，目前認為，理想的抗病毒治療終點是乙型肝炎表面抗原消失或血清學轉換、HBV清除，但往往難以實現。當前的抗病毒藥物尤其是核苷類似物尚可靠治療終點。采用拉米夫定抗病毒治療通常以HBeAg陰轉為治療終點，但在HBeAg血清轉換后，持續應答率38%~77%，差別很大；此時一般體內病毒減少，肝臟病變改善，但停止抗病毒治療后仍可復發，3年累積復發率為36%~54%。故HBeAg陰轉只能作為初步治療終點，此后還應繼續抗病毒治療半年到1年，并密切隨訪觀察患者血清HBV DNA水平的變化，如有回升，應再次進行有效的抗病毒治療，以獲得持續抑制病毒的效果。

    4．抗病毒治療藥物及長期治療方案的選擇：目前美國食品及藥品管理局共批準了5種藥物用于慢性乙型肝炎的治療，包括干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和聚乙二醇干擾素。

    干擾素α療效確切，40%~60%的患者可獲近期療效，20%一400%可獲持續應答，已廣泛應用于臨床。拉米夫定于1999年在中國上市，口服吸收迅速，以拉米夫定三磷酸鹽為其活性形式，競爭性抑制HBV  DNA聚合酶，但不抑制cccDNA。適用于HBeAg陽性或陰性、HBV  DNA升高、ALT＞2倍正常值上限的肝功能代償期成年慢性乙型肝炎及肝移植前后，失代償期肝硬化慎用，不可隨意停藥，長期應用易發生YMDD變異及耐藥，一旦發生耐藥，應及時換用其它核苷類似物。阿德福韋酯為2002年9月在美國批準用于一線治療慢性乙型肝炎，2005年4月在中國批準上市，是阿德福韋的口服前體藥物，以阿德福韋二磷酸鹽為活性形式，競爭性抑制HBV  DNA聚合酶，不抑制cccDNA，不僅對野生型HBV有抗病毒活性，對拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性，與拉米夫定無交叉抗藥。適用于拉米夫定抗藥性慢性乙型肝炎(YMDD變異者)、肝硬化代償期和肝移植后。長期療效較好，抗藥性發生率低，發生時間晚，對突變株HBV部分有效。恩替卡韋于2005年3月在美國批準上市治療慢性乙型肝炎，我國目前已完成m期臨床研究。恩替卡韋三磷酸鹽是它的活性形式，競爭性抑制HBV  DNA聚合酶，與dGTP競爭和HBV  DNA聚合酶結合，插入正在延長的DNA鏈中，使其合成終止，不抑制cccDNA，對拉米夫定耐藥者有部分療效，在拉米夫定耐藥者中有部分交叉耐藥。0.5mg／d治療48周發現，對HBeAg陽性患者，72%有組織學改善，67%HBV DNA＜300拷貝／m1，68%ALT復常，21%HBeAg陰轉，對HBeAg陰性患者，70%有組織學改善，900%HBV  DNA＜300拷貝／ml，78%ALT復常。與拉米夫定有交叉耐藥，治療1年的耐藥性發生率約5.8%。聚乙二醇干擾素(PegIFN)是將聚乙二醇與干擾素共價結合匹配，其生物活性比傳統的IFN有明顯提高，同時延長了注射間隔。有研究顯示PeglFN治療者的聯合應答率(HBeAg消失、HBV DNA被抑制，ALT正常)為常規干擾素的2倍。

    還有一些核苷類似物，如特必夫定(L—胸腺嘧啶核苷)、恩曲他濱(硫代嘧啶核苷類藥物)、替洛福韋(tenofovir)、克拉夫定(clevudine)、雙脫氧鳥嘌呤類核苷酸(DXG)等，正在臨床開發階段。反義RNA、小干擾RNA、乙型肝炎疫苗及各種抗病毒細胞因子正在研究中，可望成為克服免疫耐受的抗病毒策略。

    對慢性乙型肝炎長期抗病毒治療過程中，應定期觀察血清學應答、生物化學應答及組織學應答情況，尤其要重視血清HBV DNA水平(保持有＜103拷貝／m1)的動態變化。如在治療和隨訪過程中發現HBV 　DNA逐漸回升，或檢測到耐藥變異株，應改換或重新選擇有效抗病毒藥物。

    各種抗病毒藥物中，單獨治療慢性乙型肝炎的藥物療效都十分有限，今后聯合治療可能會是一種趨勢，可以選擇的組合有如下幾種：干擾素α和核苷類似物聯合應用，各種核苷類似藥聯合應用，干擾素α或核苷類似物和免疫增強劑聯合應用，國產抗病毒藥和以上聯合應用等。至于聯合治療和序貫治療療效如何，尚待進一步研究。