論文集4-如何運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評價肝病藥物的療效

 

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染病中心生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗室 趙連三
衛(wèi)生部中國循證醫(yī)學(xué)中心 李幼平

一、什么是循證醫(yī)學(xué)
　　循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine）是一門新興的交叉學(xué)科。其核心思想是：任何醫(yī)療決策的制定均應(yīng)遵循科學(xué)證據(jù)。在疾病的診療過程中，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮專業(yè)的知識與現(xiàn)有最好的臨床研究證據(jù)、以及就醫(yī)者本人的選擇，為其做出最佳的醫(yī)療決策，這是對傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式的挑戰(zhàn)。
　　盡管循證醫(yī)學(xué)的歷史不長，現(xiàn)已發(fā)展成為一種新的醫(yī)學(xué)思維模式，正在對醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。不僅醫(yī)學(xué)界對在臨床中開展循證醫(yī)學(xué)的必要性已有認(rèn)識，循證醫(yī)學(xué)的概念也延伸到醫(yī)學(xué)教育、衛(wèi)生管理決策、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價等分支學(xué)科領(lǐng)域，被政府相關(guān)部門，乃至非醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的部門所接受，取得了巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前，全世界已有許多國家成立了循證醫(yī)學(xué)中心，中國循證醫(yī)學(xué)中心于1997年7月在華西醫(yī)科大學(xué)(現(xiàn)名四川大學(xué)華西醫(yī)院)成立，在衛(wèi)生部主要領(lǐng)導(dǎo)的親自指導(dǎo)下，開展面向全國的循證醫(yī)學(xué)培訓(xùn)工作和國際交流協(xié)作，并出版《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》。
二、循證醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的歷史背景
　　循證醫(yī)學(xué)的興起和發(fā)展具有其重要的經(jīng)濟(jì)社會背景和歷史條件。
（一）傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)面臨的困境
　　傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以經(jīng)驗醫(yī)學(xué)為主，作為一個優(yōu)秀的臨床醫(yī)生沒有足夠的臨床經(jīng)驗是不行的。但個人的經(jīng)驗存在局限性�！俺岳媳尽�、“想當(dāng)然”、“人云亦云”的狀況難以適應(yīng)日新月異的醫(yī)學(xué)發(fā)展形勢。許多看似很有道理的治療措施和專家經(jīng)驗，經(jīng)過大樣本隨機(jī)臨床對照試驗（randomized controlled tria1s， RCT）分析驗證后被否定，從而最終淘汰或限制了一些無效，甚至有害的治療措施。例如，過去常用靜注高滲葡萄糖脫水以減輕腦水腫，而RCT研究證明，此療法對病人弊大干利，現(xiàn)在臨床己很少有人再使用。
（二）有限衛(wèi)生資源與無限需求沖突的挑戰(zhàn)
　　20世紀(jì)中葉以來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口增長和老化、新技術(shù)和新藥物的應(yīng)用、人類健康需求層次的提高等原因，醫(yī)療費(fèi)用以高于國民生產(chǎn)總值的速度增長，已超過了社會經(jīng)濟(jì)的總體承受能力。而高新技術(shù)、高檔藥品的推出，客觀上更加劇了這一矛盾，已成為社會關(guān)注的熱點(diǎn)。有報道指出，我國每年用于乙肝診療的費(fèi)用超過500億人民幣；但據(jù)不完全統(tǒng)計，其中20%左右屬于“過度診療”，這些“過度診療”使患者蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失，同時也使疾病治療變得復(fù)雜，甚至使病情加重。如何在保證或提高醫(yī)療質(zhì)量的前提下，合理應(yīng)用現(xiàn)有藥物和診治措施，控制醫(yī)療費(fèi)用上漲，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的責(zé)任。而做到這一點(diǎn)，必須做到臨床決策的科學(xué)化。
（三）信息時代知識更新的挑戰(zhàn)
1�毙畔⒊�負(fù)荷隨著科技的迅猛發(fā)展，舊的醫(yī)學(xué)知識需要不斷更新，而我們處于一個知識爆炸的時代，科技信息量的年增長率約6��7％。僅以1992年計，全世界每年約有200萬篇生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)發(fā)表在2萬多種生物醫(yī)學(xué)雜志上。然而，由于研究質(zhì)量的參差不齊，和某些權(quán)威、專家經(jīng)驗的失誤，以至于在浩如煙海的醫(yī)學(xué)信息中，充斥著大量相互矛盾的報道，讓人無所適從。但臨床醫(yī)生工作忙碌，只能擠出少量時間用于閱讀文獻(xiàn)，難以最大限度地篩選出自己所需要的可靠信息
2�睓�(quán)威的意見并非“句句是真理”一些醫(yī)生的知識更新過分依賴于專家們的講課。專家們具有豐富的臨床經(jīng)驗，由于多種原因，對本領(lǐng)域的國內(nèi)外信息有較多了解，他們的學(xué)術(shù)傳授和交流肯定十分重要。但是，作為一種客觀規(guī)律，任何一位專家的知識仍然有其局限性和片面性，沒有人能夠“句句是真理！”。在循證醫(yī)學(xué)對證據(jù)的質(zhì)量分類中，專家意見的參考價值被列入最低一級。因此，不能以“某專家的意見”作為指南針亦步亦趨。
3�睂π滤幍娜�面認(rèn)識存在實(shí)際的困難近20年來，制藥業(yè)迅速發(fā)展，為人類戰(zhàn)勝疾病增加了很多手段和選擇。不過，一個值得注意的傾向是，一些臨床醫(yī)生的知識更新僅僅依賴于藥品介紹推廣會；但眾多令人眼花繚亂的產(chǎn)品和療法推介，也給醫(yī)生的治療決策和用藥帶來了困擾。在一定程度上，這些活動帶來了某些新知識；但企業(yè)畢竟需要營利。對這些帶有商業(yè)性的產(chǎn)品推廣活動中以各種形式所提供的信息，醫(yī)生必須保持清醒的、分析的頭腦，以“實(shí)踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”的原則來審視。
　　對事物的全面認(rèn)識需要一個過程，這也是新藥本身所內(nèi)含的固有規(guī)律。但歷史證明，有的產(chǎn)品來不及經(jīng)過嚴(yán)格的臨床驗證就進(jìn)入了醫(yī)療市場；有的藥物雖然通過相關(guān)的審批程序，但經(jīng)過一段時間的大規(guī)模應(yīng)用后，其實(shí)際的有效性，以及潛在的某些毒副作用才逐漸被人們認(rèn)識。這方面已有許多慘痛教訓(xùn)。例如，曾廣泛用于治療高血壓的硝苯地平雖然能降低血壓，卻可增加發(fā)生心肌梗死和死亡的風(fēng)險。早孕反應(yīng)的藥物“反應(yīng)停”，經(jīng)過臨床使用多年后才察覺到其致畸作用，當(dāng)最終達(dá)成共識將其禁用時，已導(dǎo)致上萬名嬰兒畸形。其實(shí)，當(dāng)時早有學(xué)者指出其潛在的副作用，惜未引起臨床重視。
三、如何在臨床肝病藥物的療效評價中實(shí)施循證醫(yī)學(xué)
　　循證醫(yī)學(xué)的核心思想是，要求醫(yī)師慎重地分析臨床研究的報告，從中獲取最新最好的證據(jù)，用于指導(dǎo)解決臨床問題。
（一）實(shí)施循證醫(yī)學(xué)的步驟
1�� 找什么證據(jù) (提出臨床需要解決的問題，例如，什么是乙肝患者停用拉米夫定的時機(jī)，對于停用拉米夫定后出現(xiàn)病情惡化加重的患者，什么是最佳的處理方案)；
2�� 如何查找證據(jù) (有效地尋找和使用資料，對其進(jìn)行分析和評估)；
3�� 如何運(yùn)用這些證據(jù)解決臨床問題。
（二）證據(jù)分級：
　　循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)主要來源于人體臨床研究的結(jié)果。按質(zhì)量和可靠程度，將證據(jù)分為五級（可靠性依次降低）：
Ⅰ級：對全部隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)評價／Meta分析。
Ⅱ級：樣本量足夠的單個RCT。
Ⅲ級：雖有對照組，但未用隨機(jī)方法分組的臨床研究報告。
Ⅳ級：無對照的病例觀察或描述性研究。
Ⅴ級：專家意見。
　　其中，合格的Ⅰ級和Ⅱ級證據(jù)具有最好的質(zhì)量和可靠性。大樣本多中心的RCT有助于評價現(xiàn)有某些藥物或療法的療效及不良反應(yīng)；但是，實(shí)踐中并非都能做到這一點(diǎn)。不過，通過高質(zhì)量的系統(tǒng)評價或嚴(yán)格的Meta分析，仍可獲得科學(xué)可靠的評價結(jié)論。系統(tǒng)評價（systematic review，SR）是按照所提出的問題，全面收集所有相關(guān)而且可靠的RCT，并進(jìn)行科學(xué)的定量合成，即薈萃分析（Meta分析），從而得出綜合可靠的結(jié)論，指出：這種藥物或療法究竟有效、無效、或尚需進(jìn)一步研究。目前發(fā)達(dá)國家已將SR和RCT的結(jié)果作為制定治療指南的主要依據(jù)。
四、循證醫(yī)學(xué)在肝病研究中的應(yīng)用
（一）正確評價肝病藥物的療效
　　近年來，藥物品種迅速增加，國內(nèi)常用的處方藥物已逾7000種。其中，包括許多肝病治療藥物，若干具有抗病毒作用的新藥也研制成功，例如：核苷類似物（拉米夫定、阿德福韋等）、百賽諾、苦參素、(-干擾素、長效干擾素（派羅欣、佩樂能等）。臨床醫(yī)生的責(zé)任是，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)的思想掌握對該藥的科學(xué)評價；同時，在新藥應(yīng)用的過程中加強(qiáng)對病人的觀察。例如，長效干擾素（例如派洛欣、佩樂能等）每周僅注射一次，就能保持穩(wěn)定的血藥濃度水平；但另一方面，倘若一旦出現(xiàn)嚴(yán)重副作用（例如骨髓抑制），長半衰期的優(yōu)點(diǎn)就反而變成值得憂慮的問題。派羅欣在中國進(jìn)行臨床研究時，就發(fā)生了一例患者在用藥期間出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP）而死亡的嚴(yán)重不良事件。又如，長期服用拉米夫定后可能導(dǎo)致乙肝病毒變異和耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，不僅使患者病情出現(xiàn)反復(fù)；而且，乙肝病毒耐藥株在人群中傳播會導(dǎo)致何種不利影響？目前尚屬未知；而且，拉米夫定停藥后，有的患者出現(xiàn)病情惡化加重的報道也時有所聞。上述情況的發(fā)生有無內(nèi)在規(guī)律可循？對患者預(yù)后的遠(yuǎn)期影響如何？怎樣避免或控制此類情況的發(fā)生等等，都是一系列亟待回答的實(shí)際問題，均應(yīng)由醫(yī)生在臨床決策時慎重地權(quán)衡利弊，通過循證醫(yī)學(xué)獲得科學(xué)的結(jié)論。
　　在肝病臨床研究中開展循證醫(yī)學(xué)，可以使醫(yī)師對肝病患者的診斷治療決策和預(yù)后評價有據(jù)可依；使我們不僅在疾病本身治療方面，并且在改善病人生命質(zhì)量方面取得更好的效果。對于繁忙的臨床醫(yī)師，系統(tǒng)評價能為實(shí)施循證醫(yī)學(xué)提供最好的證據(jù)，這已在肝病臨床研究中得到廣泛的應(yīng)用。例如，在Hepatology上曾發(fā)表了一篇慢性乙肝的治療參考意見。每一條治療建議均標(biāo)明目前提供證據(jù)的所屬等級，供讀者參考。例如，對HBsAg陽性者，當(dāng)ALT＞正常值上限2倍，肝活檢顯示中～重度肝炎活動時，治療后可以產(chǎn)生病毒、生化指標(biāo)的改善(源自I級證據(jù))，可能改善臨床結(jié)局(源自Ⅱ級證據(jù))。倘若病人的ALT持續(xù)正�；蜉p度升高(＜正常2倍)，可不必治療，除非在肝活檢時顯示有明顯的壞死炎癥(源自Ⅱ級證據(jù))等。同時，還提供了對病人進(jìn)行隨訪評估的方案(源自Ⅳ級證據(jù))，如何預(yù)防乙肝傳播的方案(源自Ⅰ～Ⅳ級證據(jù))等。
　　這些診療建議依據(jù)于循證醫(yī)學(xué)的考核結(jié)果，有助于使病人以最小的代價（包括費(fèi)用與可能的不良反應(yīng)）獲得最大的利益。但是，在當(dāng)前肝病研究的文章中仍然存在不少問題。即使在肝病領(lǐng)域的Liver、J Hepatology、Hepatolog／Gastroenterology 等4本著名雜志上，某些RCT文章的質(zhì)量仍存在一些缺陷，主要是在隨機(jī)化方法、隨機(jī)隱藏、適當(dāng)?shù)拿し�、樣本量的計算、每一組病人的數(shù)量等方面存在較多的問題。
　　中國循證醫(yī)學(xué)雜志2004年第11期，發(fā)表了王甦等對乙肝病毒YMDD變異后不同抗病毒療法效果的系統(tǒng)評價，結(jié)論是對治療方案進(jìn)行正確必要的調(diào)整，其療效優(yōu)于繼續(xù)單獨(dú)使用拉米夫定(源自Ⅱ－Ⅲ級證據(jù))。最近，《肝臟》雜志也發(fā)表了胡國平等對多烯磷脂酰膽堿治療酒精肝/脂肪肝的系統(tǒng)評價，結(jié)論是：多烯磷脂酰膽堿治療酒精肝/脂肪肝是安全的，能夠降低患者的早期死亡率和防止患者組織學(xué)惡化(源自Ⅱ級證據(jù))。
　　但與國外相比，中國的循證醫(yī)學(xué)發(fā)展水平差距仍然很大，表現(xiàn)在：
1�倍鄶�(shù)醫(yī)生開始知道“循證醫(yī)學(xué)”的概念，但對其理論和方法了解不多，缺乏從文獻(xiàn)中獲取證據(jù)并對證據(jù)進(jìn)行評價的能力；肝病藥物的療效評價和醫(yī)療決策仍以從教科書、個人經(jīng)驗、藥廠宣傳、或“權(quán)威專家”的意見為主。
2�睘榱苏�確評估藥物的療效和安全性，高質(zhì)量的臨床試驗至關(guān)重要。但在我國醫(yī)學(xué)雜志上，90%以上的診斷性研究論文和79%以上的治療性論文存在著研究方法不合理的問題。肝病臨床研究方面存在的質(zhì)量問題則更多，尤其是可提供I類證據(jù)的臨床資料還不夠。國內(nèi)所發(fā)表的臨床試驗質(zhì)量不高，有關(guān)臨床療效的研究結(jié)果不能被重復(fù)，或經(jīng)不起實(shí)踐的考驗。九十年代末有人統(tǒng)計，肝病新藥研制的臨床研究中：雙盲隨機(jī)安慰劑的試驗僅占0��5%，隨機(jī)的對照試驗占3��9%，非隨機(jī)的對比試驗為7��9%。
　　以阻斷HBV母嬰傳播的干預(yù)措施為例，對HBV感染的孕婦是否注射乙肝免疫球蛋白？我國學(xué)者存在著重大的學(xué)術(shù)分歧，而造成歧見的原因是，目前尚拿不出符合循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的可靠證據(jù)。近幾年來，肝病治療隨機(jī)對照臨床試驗發(fā)表的比例和數(shù)量有所上升，但研究的設(shè)計和方法學(xué)質(zhì)量并無顯著提高，從而難以獲得國際同行認(rèn)可。
（二）在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下建立藥物安全意識。
　　藥物不良反應(yīng)是指，合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)；包括副作用、毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌、致突變反應(yīng)和依賴性等。據(jù)WHO在發(fā)展中國家的一項調(diào)查表明，近年來因藥物不良反應(yīng)而入院的病人占5��0％，有10％～20％的住院病人容易患藥源性疾病，其中造成了一些病例的死亡。在我國，也曾發(fā)生過多起因藥品不良反應(yīng)致殘和死亡的事件。例如，某些患者服用左旋咪唑后發(fā)生播散性多灶性腦炎，甚至死亡，直至多年以后，才認(rèn)識到二者之間的關(guān)系。從一定意義上講，藥物總是可能存在這樣或那樣的不良反應(yīng)，關(guān)鍵是醫(yī)生有無在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的藥物安全意識。沒有絕對安全的藥物，只有具備藥物安全良好意識的醫(yī)生。
　　藥物不良反應(yīng)引起了很多發(fā)達(dá)國家政府的重視，采取了必要的監(jiān)察及不良反應(yīng)報告制度，我國規(guī)定，藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測工作是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位和監(jiān)督管理部門的法定任務(wù)。1999年發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》。以法律形式規(guī)定：藥品不良反應(yīng)的報告范圍是：上市五年以內(nèi)的藥品和列為國家重點(diǎn)監(jiān)測的藥品，應(yīng)報告該藥品引起的所有可疑不良反應(yīng)。上市五年以上的藥品，主要報告該藥品引起的嚴(yán)重、罕見和新的不良反應(yīng)。凡發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)后應(yīng)報告而未報告的、藥品使用說明書上應(yīng)補(bǔ)充注明的不良反應(yīng)而未補(bǔ)充的、未按規(guī)定報送和隱瞞藥品不良反應(yīng)資料的，均屬違規(guī)行為，由藥監(jiān)部門責(zé)令改正，并提請衛(wèi)生行政部門給予行政處分。
五、如何使用循證醫(yī)學(xué)資源進(jìn)行肝病藥物療效的評價
　　Cochrane協(xié)作網(wǎng)是一個國際性的非贏利的民間學(xué)術(shù)團(tuán)體，旨在幫助推廣循證醫(yī)學(xué)工作。包括50個系統(tǒng)評價組，涉及對人類健康影響最大的病種，例如，傳染病、性傳播疾病、腫瘤等，正在逐漸涵蓋醫(yī)療保健領(lǐng)域的各個方面。由Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)建的Cochrane Library已成為獲取循證醫(yī)學(xué)資源的重要數(shù)據(jù)庫，其高質(zhì)量的系統(tǒng)綜述被譽(yù)為提供科學(xué)證據(jù)的最佳來源。網(wǎng)絡(luò)資源幾乎囊括了循證醫(yī)學(xué)的各個方面：系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫、臨床實(shí)踐指南數(shù)據(jù)庫、循證醫(yī)學(xué)期刊、Meta-分析軟件、循證醫(yī)學(xué)教學(xué)資源和導(dǎo)航等，其中許多資源可免費(fèi)獲取，成為臨床醫(yī)生查閱循證醫(yī)學(xué)資源的重要網(wǎng)站。