二甲雙胍可以用于妊娠糖尿病嗎

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　　國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）在2015年《妊娠期糖尿病診治指南》中，將胰島素和二甲雙胍作為妊娠期糖尿病（GDM）患者中晚孕期降糖的一線用藥。近年來二甲雙胍治療GDM的有效性和安全性不斷得到證實(shí)，尤其是用于肥胖和超重的患者。由于部分GDM患者存在較多胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素，單用二甲雙胍血糖控制可能不滿意，需加用胰島素協(xié)助降糖。目前GDM的治療方案包括3種：單用二甲雙胍、二甲雙胍加用胰島素及單用胰島素。

　　各方案治療GDM的有效性和安全性比較

　　二甲雙胍治療GDM臨床試驗(yàn)（metformin in gestational diabetes trial，MiG試驗(yàn)）是迄今為止規(guī)模最大的評估二甲雙胍與胰島素用于GDM的療效和安全性的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)納入了733例18——45歲、于20——33孕周診斷GDM的患者，分別來自新西蘭及澳大利亞鄉(xiāng)村的10家婦產(chǎn)醫(yī)院。將患者隨機(jī)分配為胰島素組及二甲雙胍組后，患者分別使用二甲雙胍每次500 mg，1——2次/天（最大劑量為2000 mg/d）或胰島素進(jìn)行血糖控制，二甲雙胍組血糖控制不滿意時(shí)，加用胰島素協(xié)助控制血糖。試驗(yàn)的主要結(jié)局包括新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、5 min新生兒Apgar評分＜7分以及早產(chǎn)。次要結(jié)局包括患者孕期血糖控制、妊娠期高血壓疾病發(fā)生率及產(chǎn)后糖耐量情況。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍（單用或加用胰島素）與胰島素相比不增加主要結(jié)局的發(fā)生率（分別為32.0％和32.2％，RR=0.99 ，95%CI=0.80——1.23），兩組次要結(jié)局的發(fā)生率也無顯著差異。也有隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)指出二甲雙胍組母兒低血糖發(fā)生率、新生兒平均出生體重、高出生體重兒發(fā)生率、新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率、產(chǎn)孕期增重、子癇前期發(fā)病率均較胰島素組低。Niromanesh等的研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍及胰島素的GDM患者中，74％的二甲雙胍組患者及79％的胰島素組患者可將空腹血糖控制于5.3mmol/L以下，81％的二甲雙胍組和胰島素組患者可將餐后血糖控制于6.7mmol/L以下。

　　筆者對上述隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)二組的巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、剖宮產(chǎn)發(fā)生率無顯著差異，而二甲雙胍組產(chǎn)婦的孕期增重、36——37周糖化血紅蛋白、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖發(fā)生率較胰島素組減少。近年來多篇系統(tǒng)性綜述也證實(shí)二甲雙胍用于GDM的有效性和安全性較胰島素?zé)o顯著差異，部分系統(tǒng)性綜述指出二甲雙胍不但不增加母兒不良結(jié)局發(fā)生率，還可減少孕期產(chǎn)婦體重增加，減少新生兒低血糖發(fā)生率，較胰島素更具優(yōu)勢。

　　由于二甲雙胍可自由通過胎盤屏障，胎兒循環(huán)中二甲雙胍血藥濃度可達(dá)到產(chǎn)婦濃度的50％以上甚至超過其血藥濃度，二甲雙胍使用的近遠(yuǎn)期安全性問題得到了廣泛關(guān)注。幾項(xiàng)對孕前和早孕期暴露于二甲雙胍的研究（主要是多囊卵巢綜合征患者）顯示胎兒先天畸形、新生兒低血糖等不良結(jié)局的發(fā)生率較普通人群無顯著差異。MiG試驗(yàn)在產(chǎn)后2年時(shí)對GDM患者及其子代進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組子代的肩膀及上臂區(qū)皮下脂肪較胰島素組多，但總體脂含量無顯著差異。目前尚無二甲雙胍對子代遠(yuǎn)期預(yù)后造成不良影響的報(bào)道，二甲雙胍的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步研究。臨床醫(yī)師需要明確的是，孕期高血糖對胎兒的不良影響遠(yuǎn)大于二甲雙胍對子代可能造成的不良影響，應(yīng)對患者進(jìn)行充分病情告知后與其共同制定治療計(jì)劃。二甲雙胍對子代的遠(yuǎn)期安全性仍需進(jìn)一步研究。

　　綜上，FIGO《妊娠期糖尿病診治指南（2015）》認(rèn)為胰島素和二甲雙胍對中晚孕期的GDM患者是安全有效的，均可作為控制血糖的一線用藥。

　　GDM的治療方案選擇

　　與胰島素和其他降糖藥相比，二甲雙胍可提高胰島素敏感性，減少產(chǎn)婦孕期增重（GDM患者易超重或肥胖）發(fā)生低血糖事件，且二甲雙胍治療GDM的費(fèi)用僅為胰島素的1/10。

　　在單用二甲雙胍治療GDM血糖控制不滿意時(shí)，加用胰島素可迅速將血糖控制于理想水平，此時(shí)停用二甲雙胍換用胰島素會延誤血糖控制，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。從近期發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來看，使用二甲雙胍治療GDM的患者中10％——46％需加用胰島素控制血糖。各試驗(yàn)中使用二甲雙胍后，需加用胰島素控制血糖的人群比例不同與各試驗(yàn)對血糖控制的定義不同、納入人群的人口學(xué)特點(diǎn)不同和對藥物的反應(yīng)不同有關(guān)。

　　比較二甲雙胍與胰島素用于GDM的觀察性試驗(yàn)中，二甲雙胍組患者中需要加用胰島素的患者OGTT試驗(yàn)空腹血糖水平較高、更易合并肥胖、較少為亞洲血統(tǒng)。診斷GDM的孕周越早，治療前平均血糖水平越高，需要補(bǔ)充胰島素治療的可能性越大。通過對需要加用胰島素的人群進(jìn)行預(yù)測，可更積極地加用胰島素，以便盡快將血糖控制于正常水平；或許應(yīng)立即同時(shí)使用二甲雙胍及胰島素，以在短時(shí)間內(nèi)更有效地控制血糖，獲得更好的新生兒結(jié)局。

　　部分初診GDM患者可單用二甲雙胍對血糖進(jìn)行管理。而對一些胰島素抵抗較嚴(yán)重的患者來說，二甲雙胍加用胰島素可迅速實(shí)現(xiàn)血糖控制，減少胰島素用量，并可減少患者孕期增重，對妊娠結(jié)局的影響與單用二甲雙胍無顯著差異。也有部分患者血糖代謝紊亂程度較重，需直接使用胰島素對血糖進(jìn)行控制，以盡快實(shí)現(xiàn)血糖控制，改善母兒預(yù)后。

　　對于GDM患者，是單用二甲雙胍，還是二甲雙胍加用胰島素，或者單用胰島素，其有效性和安全性均已得到證實(shí)。在治療方式的選擇上，首先應(yīng)明確血糖控制為第一位。應(yīng)首先對患者進(jìn)行篩選，若患者具備以下條件之一，則使用口服降糖藥失敗率較高，應(yīng)直接選用胰島素降糖：妊娠20周前診斷糖尿病；妊娠30周后需藥物控制血糖；空腹血糖＞6.1 mmol/L；餐后1 h血糖＞7.8 mmol/L；孕期增重＞12 kg。若患者不符合以上條件，可首選二甲雙胍；若患者存在多項(xiàng)胰島素抵抗的高危因素，應(yīng)積極加用胰島素，或兩種降糖方式同時(shí)使用，以盡快實(shí)現(xiàn)血糖控制，減少產(chǎn)婦高血糖水平持續(xù)時(shí)間，改善母兒預(yù)后。

　　參考文獻(xiàn)：馮燁， 楊慧霞。 妊娠期糖尿病的治療：如何正確應(yīng)用二甲雙胍和胰島素[J]. 中國糖尿病雜志， 2016, 8（5）：261-263.

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