α- 硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效及機制

　　糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生是多因素的，氧化應(yīng)激是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。α-硫辛酸是一種強有力的抗氧化劑，將其單獨或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，取得了較好的臨床療效，并且具有很好的安全性和耐受性。其保護糖尿病周圍神經(jīng)病變的機制包括增加神經(jīng)血流、改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、增加神經(jīng) Na+-K+-ATP 酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等。

　　糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者致殘的主要因素之一，嚴(yán)重影響患者生活和生存質(zhì)量。糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生是多因素的，其確切的機制尚不清楚，高糖、多元醇途徑的激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）、氨基己糖、二脂酰甘油/蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），氧化應(yīng)激和炎癥等都在糖尿病神經(jīng)病變中發(fā)揮作用。糖尿病慢性并發(fā)癥統(tǒng)一機制提出氧化應(yīng)激是其中心環(huán)節(jié)，其可進一步激活DPN發(fā)病的四條重要途徑，即多元醇、AGEs、己糖胺及PKC通路。隨著氧化應(yīng)激學(xué)說的提出，抗氧化應(yīng)激治療成為臨床研究的熱點。α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）1950年由牛的肝中分離提取出來，此后其化學(xué)結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，然后被合成，它是線粒體酶復(fù)合物所必需的輔因子。ALA在體內(nèi)被組織攝取并被轉(zhuǎn)化為二氫硫辛酸，兩者都是有效的抗氧化劑。本文簡要綜述ALA在治療DPN中的臨床效果及其機制的研究進展。

　　1 ALA治療DPN的臨床療效

　　自1959年ALA被德國臨床醫(yī)生逐漸廣泛應(yīng)用于治療DPN開始，其安全性和有效性已得到認(rèn)可。

　　1.1 ALA單藥治療DPN

　　1999年Ziegler等總結(jié)了15項有關(guān)ALA的臨床試驗，這些研究涉及不同的研究設(shè)計、療程、劑量、樣本量和患者群，但都顯示出ALA在改善周圍神經(jīng)病變癥狀和神經(jīng)缺陷或減少心率變異性方面的有效性：1）短程3周每日服用或靜脈滴注600 mg ALA可顯著減少糖尿病多神經(jīng)病變的癥狀；2）ALA在改善神經(jīng)病變癥狀的同時改善神經(jīng)功能障礙；3）口服4——7個月可減少神經(jīng)功能缺損并改善心自主神經(jīng)病變；4）2年研究的初始數(shù)據(jù)提示長程治療可改善下肢感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)；5）臨床和上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)均顯示ALA具有良好的安全性。

　　ALA治療DPN的效果研究（Alpha-lipoic Acid in Diabetic Neuropathy，ALADIN）是一項為期3周的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究，研究中應(yīng)用不同劑量ALA（1 200，600或100 mg）靜脈滴注治療328名癥狀性周圍神經(jīng)病變的非胰島素依賴性糖尿病患者，結(jié)果顯示各劑量治療組較安慰劑組神經(jīng)病變評分均明顯改善，而600 mg劑量組癥狀改善最為顯著，副作用最少。有關(guān)ALA長程研究不多，北美和歐洲開展了ALA對DPN的神經(jīng)系統(tǒng)功能改善評估1（The Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy1，NATHAN1）研究，這是一項多中心、隨機雙盲、1:1配比、平行對照臨床試驗，研究納入460名輕中度DPN的糖尿病患者，隨機分為ALA治療組（600 mg每日口服）和安慰劑組，隨訪4年時間，結(jié)果顯示ALA治療可在臨床意義上改善神經(jīng)損害并阻止DPN的進展，對主要復(fù)合終點沒有產(chǎn)生影響，且患者可很好地耐受。

　　現(xiàn)國內(nèi)也有很多學(xué)者報告ALA在DPN中的應(yīng)用。唐奇志等應(yīng)用ALA 600 mg/d靜滴治療存在DPN的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示經(jīng)過2周的治療，ALA改善運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）與甲鈷胺對照組相仿，但其更能改善DPN患者的癥狀與神經(jīng)病變主覺癥狀問卷（Total Symptoms Score，TSS）評分。但也有研究顯示 ALA治療前后正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的運動NCV與感覺NCV并無明顯改善[7]。

　　1.2 ALA和其他藥物聯(lián)合治療DPN的療效

　　一些學(xué)者將ALA和其他藥物聯(lián)合，觀察其療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥較單一用藥可明顯改善DPN的癥狀和神經(jīng)電生理的指標(biāo)。

　　1.2.1 ALA與甲鈷胺聯(lián)用

　　糖尿病患者體內(nèi)多存在維生素B12代謝異常，甲鈷胺作為維生素B12的衍生物，可通過刺激軸突再生修復(fù)損傷的神經(jīng)，促進磷脂酰膽堿的合成，從而促進髓鞘合成。Xu等總結(jié)了17項臨床研究，比較每日聯(lián)合應(yīng)用ALA（300——600 mg靜脈滴注）和甲鈷胺（500——1 000 mg靜脈滴注或肌肉注射）與單一應(yīng)用甲鈷胺治療DPN的臨床療效，薈萃分析結(jié)果顯示與單一應(yīng)用甲鈷胺相比，聯(lián)合ALA和甲鈷胺治療2——4周可更顯著改善NCV和神經(jīng)病變的癥狀。

　　1.2.2 ALA和前列地爾聯(lián)用

　　前列地爾可通過擴張血管、降低血濃度、抗血小板聚集、降低血栓素A2、增加Na+-K+-ATP酶的活性、增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量、改善神經(jīng)營養(yǎng)而提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。張菁等將DPN患者分為治療組和對照組，對照組應(yīng)用甲鈷胺1 mg/d、前列地爾20 μg/d靜脈推注，而治療組在上述藥物基礎(chǔ)上加用ALA 600 mg/d靜脈滴注，療程共2周，結(jié)果顯示治療組總體有效率較對照組明顯升高（分別為87.5%和50%，P<0.05），TSS 評分改善（P<0.05），且NCV有顯著提高（P<0.01）。

　　1.2.3 ALA與胰激肽原酶

　　胰激肽原酶可激活體內(nèi)激肽系統(tǒng)，擴張小血管和毛細(xì)血管，降低血黏度，減少缺血缺氧所致的神經(jīng)性損害。吳荷梅等將ALA 600 mg/d靜脈滴注與胰激肽原酶40 U/d肌肉注射聯(lián)合治療DPN 2周，結(jié)果顯示與對照組（維生素B1和甲鈷胺片口服）相比，患者的癥狀、體征、感覺及運動NCV均顯著改善。

　　1.2.4 ALA與過氧化物歧化酶

　　過氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）具有很強的中和超氧自由基和抗炎功能，在糖尿病周圍神經(jīng)組織中，SOD顯著減少，這使得氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加，導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)生。意大利學(xué)者Bertolotto等試圖通過一項前瞻性非隨機開放研究觀察ALA（600 mg每日口服）和SOD（140 U每日口服）聯(lián)合治療存在運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)受損的糖尿病患者，觀察其療效，結(jié)果顯示治療4月后，患者的電生理指標(biāo)和疼痛感顯著改善（P<0.001），其中感覺NCV改善最為明顯，證實這兩種抗氧化劑聯(lián)用可改善DPN患者客觀和主觀指標(biāo)，且不良反應(yīng)小。

　　2 ALA治療DPN機制

　　ALA通過清除氧自由基、再生其他抗氧化劑而形成再生循環(huán)以及螯合金屬離子降低自由基生成和脂質(zhì)過氧化，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

　　2.1 增加神經(jīng)血流和改善NCV

　　糖尿病時糖代謝紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生，可使血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生非酶性糖基化，影響血液循環(huán)，進而引起神經(jīng)組織缺血、缺氧。Skalská等報道ALA可增加前列腺素和/或NO表達，擴張微血管，增強糖尿病大鼠的神經(jīng)血流，改善NCV。

　　2.2 增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性

　　高糖環(huán)境下，神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性下降，降低軸突運輸，破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)，干擾神經(jīng)組織內(nèi)蛋白和脂質(zhì)的合成，最終引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹和纖維變性，引發(fā)異常動作電位。ALA可逆轉(zhuǎn)Na+-K+-ATP酶活性，降低暴露于高糖下的紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和蛋白糖基化，增加Na+-K+-和Ca2+-ATP酶的活性，從而延緩或阻斷DPN的發(fā)生。

　　2.3 抑制脂質(zhì)過氧化

　　糖尿病患者體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多，從而造成神經(jīng)血流減少，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)的缺氧并減慢NCV，ALA具有雙硫鍵抗氧化分子結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原型的二氫硫辛酸，二者均是強抗氧化劑，可減弱氧化反應(yīng)，使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常，從而有效緩解或消除DPN癥狀。動物實驗證實ALA可降低糖尿病大鼠血及神經(jīng)內(nèi)膜中脂質(zhì)過氧化物水平，改善坐骨運動和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)。臨床試驗表明：2型糖尿病患者服用不同劑量的ALA（300，600，900和1 200 mg/d），跟蹤隨訪6個月時間，結(jié)果顯示與正常對照組相比較，各ALA治療組患者尿F2α-異前列素（評價體內(nèi)脂質(zhì)過氧化敏感的生物學(xué)指標(biāo)）水平無明顯升高，而安慰劑組上述指標(biāo)則顯著升高，提示ALA可能通過抑制脂質(zhì)過氧化發(fā)揮保護作用。Androne等應(yīng)用ALA治療糖尿病神經(jīng)病變的患者，治療后患者血清脂質(zhì)過氧化物水平顯著下降，提示ALA改善糖尿病神經(jīng)病變可能與體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物減少有關(guān)。

　　2.4 抗炎作用

　　糖尿病的神經(jīng)組織也會經(jīng)歷一個致炎過程，糖尿病神經(jīng)病變的病因中包括氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物形成、脂質(zhì)過氧化等，這些因素都會激活炎癥反應(yīng)，核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）級聯(lián)反應(yīng)是整個炎癥反應(yīng)的調(diào)控中心，其被激活后可導(dǎo)致下游一系列炎癥因子表達增高，參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。施旺細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元中NF-κB誘導(dǎo)的細(xì)胞因子會導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)中巨噬細(xì)胞的吸收。巨噬細(xì)胞通過一系列的機制（包括分泌細(xì)胞因子、釋放蛋白酶和增強ROS等）促進糖尿病神經(jīng)病變，從而引起細(xì)胞氧化損傷和髓鞘溶解。Ying等報道ALA可以通過非依賴于抗氧化應(yīng)激的途徑抑制NF-κB活性，從而對糖尿病神經(jīng)病變起到預(yù)防和治療的作用。

　　2.5 保護血管內(nèi)皮功能

　　ALA可以保護血管內(nèi)皮細(xì)胞不受AGEs所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，還可使細(xì)胞間黏附分子-1 （intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1 （vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表達下調(diào)，減少內(nèi)皮細(xì)胞自由基產(chǎn)生和內(nèi)皮素的表達，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[23-24]。在厄貝沙坦和硫辛酸治療內(nèi)皮功能不全（irbesartan and lipoic acid in endothelial dysfunction，ISLAND）的研究中，研究者給代謝綜合征的患者每日口服300 mg ALA，結(jié)果顯示血漿白介素-6和纖溶酶原激活物水平明顯降低，內(nèi)皮依賴性肱動脈血流顯著增加，提示ALA可以通過抗炎和抗血栓機制改善內(nèi)皮細(xì)胞紊亂。此外，ALA還可以激活A(yù)MP-激活蛋白酶，防御內(nèi)皮功能紊亂。

　　來源：鄭茂， 荊春艷， 葉山東，《α- 硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效及機制》，《臨床與病理雜志》， 2014, 34（3）： 307-311.

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