糖尿病腎病治療展望

　　糖尿病腎病（DN）是糖尿病微血管的主要并發(fā)癥，是當(dāng)前終末期腎病（ESRD）的主要原因。在美國(guó)新診斷的ESRD中DN占44%，而中國(guó)由DN所致的ESRD正在逐年上升，從1997年的5%上升到近年的16%，到了令人擔(dān)憂的地步，因此迫切需要有效的干預(yù)來預(yù)防和延緩DN的發(fā)生發(fā)展。

　　微量白蛋白尿是DN病的早期診斷線索。如不進(jìn)行干預(yù)，約80%的1型糖尿病和20%-40%的2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者在10-15年進(jìn)展為臨床腎病，并逐漸進(jìn)展為ESRD。微量白蛋白尿不僅是早期腎病的臨床標(biāo)志，而且是全身內(nèi)皮廣泛損害、心血管事件和死亡率增加的標(biāo)志。DN的治療策略是降低蛋白尿，預(yù)防腎小球率過濾的進(jìn)行性下降，及控制其它相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素，目前主要的治療措施為嚴(yán)格控制血糖（HbA1C<6.5%）和血壓（<130/80mmHg，臨床腎病期<120/75mmHg）、限制蛋白質(zhì)攝入（臨床腎病0.8g?kg-1?d-1，ＧＦＲ開始下降時(shí)0.６g?kg-1?d-1）、糾正脂代謝紊亂、戒煙、抗凝等，晚期需要腎臟替代治療（透析和腎移植）。

　　DN的發(fā)病機(jī)制為高血糖相關(guān)的葡萄糖毒性產(chǎn)物的形成及糖毒性產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路的影響。前者主要為多元醇通路活躍、氧化應(yīng)激增加、糖基化終產(chǎn)物（AGEs）形成及己糖通路活躍；后者包括多種信號(hào)通路如蛋白激酶C（PKC）通路、絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路、炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)通路激活等，DN發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為治療的靶點(diǎn)。

　　1. AGEs抑制劑及AGE受體（RAGE）抑制劑：已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和初步的臨床研究報(bào)告，AGE受體（RAGE）抑制劑pyridoxamine和ALT-711（alagebrium）能抑制腎組織中與纖維化有關(guān)的生長(zhǎng)因子（TGF-β、CTGF、VEGF等）的表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)，減輕腎小球基底膜的增厚和系膜增生，減少蛋白尿，改善腎功能，延緩腎小球硬化及腎小球率過濾的下降。RAGE抑制劑可能預(yù)防糖尿病腎病。有研究顯示，應(yīng)用可溶性RAGE（sRAGE）中和AGE及防止AGEs與細(xì)胞膜上的RAGE結(jié)合，可抑制糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化及其它血管功能的異常。

　　2. 內(nèi)皮素抑制劑：內(nèi)皮素在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，抑制內(nèi)皮素產(chǎn)生及阻滯內(nèi)皮素作用的藥物可能是糖尿病腎病治療的方向之一。有研究表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑改善腎血流動(dòng)力學(xué)，抑制系膜細(xì)胞增生，減少基質(zhì)堆積，抑制炎癥反應(yīng)，減少腎臟的纖維化，改善DN的預(yù)后，有望成為DN的新的治療藥物。

　　3. PKC抑制劑：體內(nèi)外研究表明，Ruboxistaurin（RBX，LY333531）可以通過抑制過度活躍的PKC預(yù)防或逆轉(zhuǎn)高血糖引起的腎小球基底膜增厚和腎系膜擴(kuò)張。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究表明，RBX減少2型糖尿病伴持續(xù)臨床蛋白尿患者的尿蛋白排泄量，減慢GFR下降速率。

　　4. PPARs激動(dòng)劑或抑制劑：PPAR-α、PPAR-γ及PPAR-δ都能在腎臟不同程度地表達(dá)，已有報(bào)道吡格列酮和羅格列酮都能降低早期糖尿病腎病足細(xì)胞損害，逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠腎小球MMP-2表達(dá)的降低，抑制糖尿病大鼠腎組織TGF-β1及Ⅳ型膠原的表達(dá)，減少白蛋白的排泄量。但需要尋找更特異的作用于腎臟的PPARs激動(dòng)劑或抑制劑。

　　5. 雌激素及雌激素受體調(diào)節(jié)劑：有研究發(fā)現(xiàn)，絕境前婦女腎病發(fā)生率低于男性，提示雌激素可能有腎臟保護(hù)作用。雌激素可能通過調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ受體亞型間的比例、調(diào)節(jié)一氧化氮的合成與功能、并通過對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β作用的調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞外基質(zhì)代謝而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

　　6. 基因治療：TGF-β是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的共同的中介，細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類的研究均提示TGF-β與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。有報(bào)道，TGF-βⅡ/FC融合基因治療可顯著阻斷大鼠糖尿病相關(guān)的腎小球肥大。Decorin基因治療可抑制糖尿病大鼠腎組織TGF-β、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白的表達(dá)，抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，減輕腎小球肥大，抑制腎組織細(xì)胞的凋亡，減少尿蛋白排泄率。專家預(yù)言，在未來的十年當(dāng)中，以TGF-β產(chǎn)生/作用為靶點(diǎn)的糖尿病腎病治療策略將會(huì)有重要的地位。（來源：醫(yī)脈通）

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