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全球首個低劑量固定復方制劑(諾釋)上市會報道-諾釋:劑量做減法功效做加法

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/4/12 15:38:00

       2007年4月1日,新的抗高血壓藥物低劑量固定復方制劑——比索洛爾/氫氯噻嗪復方片(諾釋,比索洛爾2.5 mg+氫氯噻嗪6.25 mg,德國默克公司)中國北京上市會在京舉行,來自心血管領域的200多位專家、學者出席了本次會議。大會邀請劉力生教授擔任會議主席,來自上海交通大學瑞金醫院上海市高血壓研究所的張維忠教授和初少莉教授作了專題報告。

     諾釋是由高選擇性β1受體阻滯劑(富馬酸比索洛爾2.5 mg)與低劑量(6.25 mg)噻嗪類利尿劑(氫氯噻嗪)合成的低劑量抗高血壓復方制劑,它是美國FDA推薦用于高血壓一線治療的首個低劑量復方制劑,代表了高血壓治療的新概念,也為輕中度高血壓的治療提供了新的選擇。

    低固定劑量復方制劑降壓治療

     ——新概念和新實踐

     上海交通大學瑞金醫院上海市高血壓研究所張維忠教授的大會報告從多個角度對低固定劑量復方制劑降壓治療進行了全面介紹。

     他首先從降壓藥的發展談起,報告內容涉及到最新的高選擇性阻滯發病機制重要環節的藥物和調控基因轉錄藥物的研發,使用新型控制釋放制劑和固定劑量復方制劑,從順序輪換單藥治療到階梯聯合治療以及固定劑量聯合治療。由于新藥開發的難度逐漸加大,使得固定復方制劑逐漸得到廣泛地開發與應用。

     新型固定劑量復方制劑抗高血壓治療主要出現于20世紀90年代后期,有β受體阻滯劑加噻嗪類利尿劑(比索洛爾+氫氯噻嗪)、鈣通道阻滯劑加血管緊張素轉換酶抑制劑(如氨氯地平+貝那普利)以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑加噻嗪類利尿劑(如氯沙坦+氫氯噻嗪)。

低劑量固定復方制劑的幾大優勢

   一、固定劑量復方制劑能較快地使血壓達標。

     Mourad等的STRATHE研究結果顯示,接受固定劑量復方制劑治療者的血壓控制達標率(BP<140/90 mmHg)(62%)顯著高于單藥序貫治療(49%)和階梯治療(47%)。

     低劑量固定復方制劑因較佳的藥物聯合與低劑量配伍,可提高降壓療效,減少因大劑量產生的不良反應。

     Frishman等于1994年首次進行了著名的3×4析因試驗,將不同劑量的比索洛爾(0、2.5、10和40 mg)與不同劑量的氫氯噻嗪(0、6.25和25 mg)分別進行配伍,觀察降壓療效及不良反應的發生率。最后得出結論,諾釋(比索洛爾2.5、5或10 mg+氫氯噻嗪6.25 mg)能夠有效提高降壓療效,且不良反應達到最小化。其中諾釋(比索洛爾2.5 mg+氫氯噻嗪6.25 mg)可使降壓有效率達到60%,而且,因兩種藥物成份劑量低,不良反應也明顯減低,與安慰劑相當。

    二、固定復方制劑簡化降壓治療方案,提高患者服藥依從性。

     固定劑量復方制劑治療和處方聯合治療都屬于聯合治療,但患者對二者的依從性卻明顯不同。Sturkenboom等的研究顯示,使用2種藥物的固定復方制劑與此2種單藥同時服用相比,患者對于固定復方制劑的依從性明顯提高(約20%)。

    三、固定復方制劑減少了治療費用。

     復方制劑的生產和流通環節更加簡化,能更有效降壓,服用方便,而減少了患者就醫及更換藥物的次數,使得治療費用減低。同時也因其劑量通常較低,使費用得到控制。

    四、低劑量降壓藥物聯用依據多

     根據復方中所用各種藥物成份的劑量,固定劑量復方降壓制劑可分為:充分劑量、低劑量和極低劑量。諾釋(比索洛爾2.5 mg+氫氯噻嗪6.25 mg)屬于后者。采用低劑量進行復方能在療效疊加的基礎上降低藥物副作用。

     Hotzgreve等的研究顯示：,與使用全劑量和1/2劑量相比,聯合應用1/4劑量時,藥物療效可疊加產生120%的效應,而藥物副作用降至20%。

     低劑量復方制劑減少不良反應發生的原因:一方面是藥物間通過不同的藥理作用中和或對抗相互間的不良反應,另一方面,減少藥物劑量使劑量依賴性不良反應降到最低。

     噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪)不良反應的產生與劑量呈正相關,即隨著劑量的增加,氫氯噻嗪的不良反應會明顯增加。噻嗪類利尿劑最受關注的不良反應就是低血鉀。目前已有研究顯示,噻嗪類利尿劑所致的糖脂代謝異常可能是由于低血鉀引起的。2006年,Zillich等發表了一篇綜述,他們對納入58520例氫氯噻嗪使用者的59項臨床試驗進行綜合分析,結果發現血鉀水平與血糖的改變密切相關(相關系數為-0.54,P<0.01)。該結果提示,如果能夠避免低血鉀的發生,就可能進一步避免患者新發2型糖尿病的危險。

     如何避免低血鉀的發生呢?降低劑量無疑是目前最好的一個方法。有研究顯示,使用氫氯噻嗪50~100、25、12.5和6.25 mg/d時,低血鉀發生率分別為20%、10%、5%和0.4%。這樣,在復方制劑中,如果采用極低劑量的氫氯噻嗪(6.25 mg),患者低血鉀發生率將非常低,新發2型糖尿病的可能性也就很小。諾釋(比索洛爾+氫氯噻嗪6.25mg)的臨床研究也顯示出類似的結果。

  五、臨床研究證實諾釋降壓療效好,不良反應與安慰劑相當

     諾釋的研制通過多層次設計和效應面分析選擇劑量配伍,最終確定3種配伍方式:比索洛爾2.5、5或10 mg+氫氯噻嗪6.25 mg。下述研究通過多種方式證實了諾釋的療效和安全性。

    與其他單藥的比較性研究

     Neutel等和Prisant等的研究將諾釋與充分劑量氨氯地平、依那普利的療效和安全性進行比較。結果顯示,諾釋的降壓有效率最高可達84%,其降壓效果至少與氨氯地平相當,且明顯優于依那普利。因不良事件的停藥率在諾釋、氨氯地平、依那普利和安慰劑組中分別是5%、10%、7%和6%,諾釋組與安慰劑組相當。在不良反應發生率方面值得提出的是,諾釋組中自訴存在勃起功能障礙的患者比例與安慰劑組相比無統計學差異。同樣,在糖脂代謝方面,也無統計學差異。

    與其他固定復方制劑的比較性研究

     Papademetriou等將諾釋與氯沙坦+氫氯噻嗪復方制劑進行比較,經24小時動態血壓監測,發現使用前者時患者平均舒張壓降低幅度顯著增大(P<0.05)。

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