導(dǎo)讀：易普利姆瑪（ipilimumab）是一種人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的單克隆抗體，2011年3月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。本品可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期，具有重要的臨床意義。本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索，對(duì)其藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究和安全性等進(jìn)行了綜述。

　　黑色素瘤是臨床上較為常見(jiàn)的皮膚黏膜和色素膜腫瘤，惡性程度極高。在過(guò)去30年，黑色素瘤發(fā)病率明顯增加，死亡率也在持續(xù)性上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，每年死于皮膚癌的患者大約有66000人，其中80%死于黑色素瘤。晚期黑色素瘤患者的中位生存期為7~9個(gè)月，1年內(nèi)生存率僅為25%。化學(xué)療法被廣泛用于晚期黑色素瘤，但是大多數(shù)情況下效果并不理想。非特異性的免疫療法也很少能產(chǎn)生持續(xù)性的療效。因此，亟需開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)緩解黑色素瘤患者的癥狀和延長(zhǎng)生存期。2011年3月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美-施貴寶（BMS）公司推出的易普利姆瑪用于治療晚期黑色素瘤。本品是一種新型人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制劑。在臨床試驗(yàn)中，易普利姆瑪被單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物使用，都取得了良好的療效。本文對(duì)易普利姆瑪?shù)乃幚碜饔煤团R床研究進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

　　1 理化性質(zhì)
　　易普利姆瑪是一種完全人單克隆抗體，在結(jié)構(gòu)上有2條重鏈和2條k輕鏈，通過(guò)二硫鍵連接在一起。易普利姆瑪?shù)南鄬?duì)分子質(zhì)量約為148kD，其水溶液pH為7.0左右。

　　2 作用機(jī)制
　　CTLA-4是T細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，易普利姆瑪可以與之結(jié)合，阻斷其與配基CD80/CD86的相互作用。因此，易普利姆瑪能夠特異性阻斷CTLA-4抑制信號(hào)通路，使得T淋巴細(xì)胞活化、增殖，滲入腫瘤組織內(nèi)使癌細(xì)胞死亡。易普利姆瑪是間接通過(guò)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮作用。

　　3 藥理作用
　　在小鼠實(shí)驗(yàn)中，將易普利姆瑪注射入CTLA-4轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，在初級(jí)免疫應(yīng)答達(dá)到峰值后觀察到一定的抗腫瘤活性。在食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，將10mg•kg易普利姆瑪和T細(xì)胞抗原注射入猴體內(nèi)，結(jié)果顯示抗原特異性抗體反應(yīng)明顯增強(qiáng)。

　　在人體試驗(yàn)中，黑色素瘤患者在接受易普利姆瑪治療后，給藥期間的外周血絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte counts，ALC）明顯增加，并且呈劑量依賴性。易普利姆瑪能夠增加活化的HLA-DR+、CD4+ 和CD8+ T淋巴細(xì)胞的比例，這與其作用機(jī)制一致。此外，中樞記憶性（CCR7+CD45RA-）的CD4+ 和CD8+ T淋巴細(xì)胞以及效應(yīng)記憶性（CCR7-CD45RA-）的CD8+ T淋巴細(xì)胞在給藥后也出現(xiàn)了較為顯著的增加。

　　4 藥代動(dòng)力學(xué)
　　在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，499例晚期黑色素瘤患者接受劑量為0.3，3或10mg•kg易普利姆瑪治療，每3周1次，共4次。在該劑量范圍內(nèi)，易普利姆瑪?shù)姆鍧舛龋–max）、谷濃度（Cmin）和曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比。在給藥期間，易普利姆瑪?shù)那宄�率不隨時(shí)間變化，全身蓄積較少，積蓄系數(shù)＜1.5。易普利姆瑪在第3次給藥的時(shí)候可以達(dá)到穩(wěn)定濃度。通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，獲得的易普利姆瑪藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：平均終末半衰期為15d（SD=4.62）；達(dá)到穩(wěn)定濃度后的穩(wěn)態(tài)分布容積（VSS）7.22L（CV%=10.5%）；在3mg•kg劑量水平達(dá)到穩(wěn)定濃度后，平均血清波谷濃度是（21.8±11.2）μg•mL。

　　易普利姆瑪?shù)那宄�速度隨著體重和基礎(chǔ)乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的增加而增加。但在給藥期間，如果出現(xiàn)體重和LDH變化，無(wú)需調(diào)整藥物劑量。易普利姆瑪?shù)那宄�速度不受以下因素的影響：年齡（范圍26~86歲）、性別、肝功能、體力狀態(tài)、HLA-A2 * 0201狀態(tài)、既往是否使用全身抗腫瘤治療等。

　　5 毒理學(xué)
　　在毒理學(xué)試驗(yàn)中，猴反復(fù)靜脈注射易普利姆瑪，耐受良好。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)出現(xiàn)較少（3%左右），這些不良反應(yīng)包括大腸炎（其中1只猴因該病死亡）、皮炎、輸液反應(yīng)等。個(gè)別猴出現(xiàn)甲狀腺和睪丸重量減輕，但是在病理學(xué)檢查中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，是否與給藥相關(guān)尚不清楚。致畸、致突變以及生殖毒性試驗(yàn)尚未研究，目前尚無(wú)此方面的數(shù)據(jù)。

　　6 臨床試驗(yàn)
　　在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Maker等招募了36例Ⅳ期黑色素瘤患者，均給予易普利姆瑪和IL-2聯(lián)合治療，其中8例患者（22%）出現(xiàn)客觀腫瘤緩解。

　　在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Wolchok等在12個(gè)國(guó)家招募了217例Ⅲ期或Ⅳ期的黑色素瘤患者，隨機(jī)分為3組，分別給予劑量不等的易普利姆瑪，包括0.3，3和10mg•kg，每3周給藥1次，連續(xù)4次，待患者病情穩(wěn)定后每3個(gè)月維持給藥1次。本次試驗(yàn)的主要目標(biāo)是觀察藥物的最佳綜合效果（best overall response rate，BORR）。3組的BORR分別為11.1%（10mg•kg）、4.2%（3mg•kg）和0%（0.3mg•kg），表明易普利姆瑪?shù)腂ORR呈劑量依賴性。此外，Wolchok等建議后續(xù)的研究中可采用10mg•kg的給藥劑量。

　　在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Hodi等招募了676例晚期黑色素瘤患者（不能切除或者轉(zhuǎn)移性），這些患者均為HLA-A2 * 0201陽(yáng)性，且曾接受過(guò)IL-2和達(dá)卡巴嗪等藥物治療。患者被隨機(jī)分為3組，分別為gp100+3mg•kg易普利姆瑪組（n=403）、3mg•kg易普利姆瑪組（n=137）和gp100組（n=136），人數(shù)比例約為3：1：1。患者每3周給藥1次，連續(xù)4次。該試驗(yàn)的主要目的是觀察易普利姆瑪給藥后的總生存數(shù)（overall survival，OS）。接受易普利姆瑪治療的患者（包括易普利姆瑪+gp100組和易普利姆瑪單獨(dú)治療組）的中位OS為10個(gè)月，與僅接受gp100治療的患者（6.4個(gè)月）相比明顯增加。兩組之間的總存活率的危害比（hazard ratio，HR）是0.66（95%CI：0.51，0.87；P=0.0026）。基于這項(xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)易普利姆瑪用于臨床。

　　在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Robert等招募了502例未曾治療過(guò)的晚期黑色素瘤患者。這些患者被隨機(jī)分為兩組，分別為易普利姆瑪（10mg•kg）+達(dá)卡巴嗪（850mg•m體表面積）組和安慰劑+達(dá)卡巴嗪（850mg•m體表面積）組，人數(shù)比為1：1。各組患者在第1，4，7和10周分別給予相應(yīng)的藥物，之后每3周1次達(dá)卡巴嗪的單獨(dú)治療，直到第22周。病情穩(wěn)定、有客觀反應(yīng)且沒(méi)有不良反應(yīng)的患者，在上述治療之后每12周接受易普利姆瑪或者安慰劑維持治療。此次試驗(yàn)的最終目的仍然是觀察OS。結(jié)果顯示。易普利姆瑪+達(dá)卡巴嗪組患者的中位OS較易普利姆瑪+安慰劑組明顯增加，分別為11.2和9.1個(gè)月。1年、2年和3年生存率分別為47.3%vs36.3%，28.5%vs17.9%和20.8%vs12.2%，HR為0.72（P〈0.001〉。

　　7 不良反應(yīng)
　　患者接受易普利姆瑪治療后，由于免疫活性增加,由此產(chǎn)生炎癥性不良反應(yīng)，這主要與該藥物的作用機(jī)制相關(guān)。有時(shí)，這些免疫相關(guān)性不良反應(yīng)很嚴(yán)重甚至有生命危險(xiǎn)，受累器官包括胃腸道、肝臟、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及其他器官系統(tǒng)。皮疹是目前為止易普利姆瑪治療過(guò)程中最常見(jiàn)不良反應(yīng)，通常為3級(jí)以內(nèi)的皮疹。有時(shí)皮疹會(huì)出現(xiàn)在停藥以后，在Harding等的研究中，停用易普利姆瑪后改用威羅菲尼（Vemurafenib），第1周出現(xiàn)Ⅲ級(jí)皮疹，此時(shí)使用糖皮質(zhì)激素?zé)o效，提示改藥治療后需要減少后者的劑量。Berman等通過(guò)對(duì)患者腸道活組織觀察和血清標(biāo)志物的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)易普利姆瑪可以造成患者胃腸道免疫系統(tǒng)失調(diào)。腹瀉是易普利姆瑪所引發(fā)的最常見(jiàn)胃腸道不良反應(yīng)，另有報(bào)道其還會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的大腸炎。在Delyon等的研究中，1例42歲男性患者在完成易普利姆瑪?shù)?次給藥后出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的血尿，經(jīng)檢查證明該男子患上了后天性血友病A，Delyon認(rèn)為血友病的出現(xiàn)可能與易普利姆瑪?shù)闹委熡嘘P(guān)。在另外一項(xiàng)報(bào)道中，1例42歲女性患者在接受易普利姆瑪治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，提示在治療過(guò)程中需要注意血細(xì)胞的變化情況。此外，與易普利姆瑪治療相關(guān)的不良反應(yīng)還有自身免疫性垂體炎、炎癥性肌病、低鈉血癥以及繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不足等。

　　大多數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療過(guò)程中，但是在最后一次給藥后才出現(xiàn)不良反應(yīng)的現(xiàn)象也有發(fā)生。如果出現(xiàn)腹瀉、大便頻率增多、便血、皮疹和內(nèi)分泌病等，除非病因明確，都需要考慮到是否與治療有關(guān)。早期診斷和恰當(dāng)治療對(duì)減少不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)起著關(guān)鍵性作用。

　　8 不良反應(yīng)的處理措施
　　易普利姆瑪給藥過(guò)程中產(chǎn)生的胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為腹瀉和大腸炎。如果癥狀較為嚴(yán)重，一天內(nèi)大便4~6次，并伴隨有腹痛和血便，需要停用易普利姆瑪，給患者服用止瀉藥直至癥狀達(dá)到Ⅰ級(jí)。如果胃腸道毒性十分嚴(yán)重，一天內(nèi)大便7次以上，出現(xiàn)發(fā)熱、腸梗阻或腸穿孔，繼續(xù)發(fā)展會(huì)有生命危險(xiǎn)，則需要永久性停用易普利姆瑪，并采用皮質(zhì)激素類藥物治療，如果條件允許，還需對(duì)患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。

　　對(duì)于給藥期間產(chǎn)生免疫相關(guān)皮炎的患者，通過(guò)停用易普利姆瑪或者使用皮質(zhì)激素類藥物，癥狀一般可以得到控制。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的皮炎不良反應(yīng)，例如斯-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome）、毒性表皮壞死或者壞疽等，需要永久性地停用易普利姆瑪，并采用皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行系統(tǒng)性治療。

　　在易普利姆瑪?shù)慕o藥期間還可能產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，例如內(nèi)分泌病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和呼吸系統(tǒng)疾病等。如果病情較輕，通過(guò)停用易普利姆瑪大都可以得到控制；但如果不良反應(yīng)危及生命，則需要永久性停藥，并推薦使用皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行系統(tǒng)治療。

　　9 藥物相互作用
　　易普利姆瑪是一種人源性單克隆抗體，不能被細(xì)胞色素P450酶和其他藥物代謝酶分解，在給藥過(guò)程中也不會(huì)與這些酶發(fā)生反應(yīng)。開(kāi)始給藥前，需要盡量避免使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素，因?yàn)樵擃愃幬餄撛诘拿庖咭种瓶赡軙?huì)影響易普利姆瑪?shù)乃幮Ш突钚浴５�開(kāi)始使用易普利姆瑪后，可以使用該類藥物或者其他免疫抑制藥物，此時(shí)不會(huì)影響易普利姆瑪?shù)乃幮А？鼓�血藥的使用�?huì)增加胃腸道出血的危險(xiǎn)性，而胃腸道出血是易普利姆瑪?shù)牟涣挤磻?yīng)之一，因此，在治療期間如需服用抗凝血藥物，需要對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)。

　　10 用法與用量
　　對(duì)于成年人，易普利姆媽的推薦劑量是3mg•kg，在90min內(nèi)靜脈輸液給藥，每3周1次，共4次。如果在4次給藥期間病情惡化，也要盡量完成4次給藥。在每次給藥之前，都需要進(jìn)行肝功能試驗(yàn)和甲狀腺功能試驗(yàn)，此外，在治療過(guò)程中，要對(duì)患者的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括腹瀉、大腸炎等。不推薦降低給藥劑量，由于不良反應(yīng)所致沒(méi)完成的療程應(yīng)補(bǔ)足剩余劑量。易普利姆瑪對(duì)兒童的安全性和藥效學(xué)試驗(yàn)尚未進(jìn)行，因此，該藥物不能用于18以下兒童。在65歲以上和65歲以下患者的安全性或藥效學(xué)研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯差異，因此對(duì)65歲以上的老年人不需要特殊的劑量。對(duì)于輕度和中度的腎功能不全患者，不需要特殊的劑量調(diào)整；對(duì)于肝損傷患者，若轉(zhuǎn)氨酶水平≥5×ULN或膽紅素水平≥3×ULN，需謹(jǐn)慎對(duì)待。推薦的給藥方法是靜脈輸液，時(shí)長(zhǎng)90min，不能采用靜脈推注。

　　11 展望
　　CTLA-4的發(fā)現(xiàn)為晚期黑色素瘤的治療帶來(lái)新的作用靶點(diǎn)，在醫(yī)藥工作者的努力下，易普利姆媽研發(fā)成功。易普利姆瑪可以抑制CTLA-4，促進(jìn)免疫反應(yīng)，一定程度改善了患者的癥狀，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。然而，因抗腫瘤作用隨之而來(lái)的自身免疫反應(yīng)也顯著增加，這些自身免疫反應(yīng)有時(shí)非常嚴(yán)重，但是一般情況下可以被甾體類藥物控制。迄今為止，沒(méi)有證據(jù)表明使用甾體類藥物能夠削弱易普利姆瑪?shù)寞熜АＲ灼绽�姆瑪能夠顯著增強(qiáng)黑色素瘤患者的抗腫瘤反應(yīng)，但這種治療效果一般需要數(shù)周才能達(dá)到高峰。基于這種療效在時(shí)間上延遲，需要重新定義免疫治療的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榻?jīng)典的實(shí)體瘤緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）不適用于評(píng)價(jià)此類藥物的功效。與傳統(tǒng)的化學(xué)療法相比，易普利姆瑪起效慢但更加持久。易普利姆瑪目前采取的12周一療程的給藥方法，每次給藥間隔為3周。3周時(shí)間不足以確定易普利姆瑪?shù)寞熜�時(shí)間，因?yàn)橛袝r(shí)誤認(rèn)為給藥前幾周所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是疾病惡化。因此，如果病情不是很嚴(yán)重，第一次給藥后對(duì)患者進(jìn)行20周的觀察可能也是值得的。易普利姆瑪?shù)木S持治療目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，但是如果初次治療后不繼續(xù)給藥，那么之前的療效將會(huì)減弱甚至消失。

 

　　臨床研究中有使用初次給藥后每隔12周給藥1次的維持治療方法，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)證明其是否可行。鑒于患者對(duì)易普利姆瑪?shù)姆磻?yīng)不一致，要做到個(gè)體化給藥，尋找反應(yīng)早期的標(biāo)記物就顯得很有必要。Ku等報(bào)道黑色素瘤患者在使用易普利姆瑪治療后出現(xiàn)絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，該表現(xiàn)是否能成為反應(yīng)早期標(biāo)記物還有待于進(jìn)一步研究。易普利姆瑪聯(lián)合其他抗癌藥物治療黑色素瘤以及易普利姆瑪對(duì)其他一些癌癥的治療，目前也正在研究中。總之，易普利姆瑪獲批意義重大，這是40年來(lái)首次使用藥物治療延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者的平均壽命，為這些患者的治療爭(zhēng)取了時(shí)間，為生存帶來(lái)了希望。 （來(lái)源：中國(guó)新藥雜志2012年第21卷第17期P1955—P1958《抗晚期黑色素瘤新藥易普利姆瑪?shù)乃幚砼c臨床研究進(jìn)展》作者：孫雙勇，蒲小平）

TAG：易普利姆瑪｜晚期黑色素瘤