FOLFOX4是結(jié)腸癌輔助化療的最好選擇

   　結(jié)直腸癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤，發(fā)病率有增無減，死亡率居高不下，療效亟待改進。手術(shù)治療為獲得根治的主要途徑。目前，5年生存率分別為Ⅱ期60％-80％，Ⅲ期30％～60％，Ⅳ期不足5％。而目前初次診斷時的分期比例Ⅱ期僅20％～30％，Ⅲ期30％～40％，Ⅳ期20％～25％。
　　尚能手術(shù)切除治療的結(jié)腸癌患者已知有一系列因素可影響其預(yù)后，已經(jīng)較為肯定的預(yù)后不良因素為病理T／N分期、組織學(xué)分級、血管累及、腫瘤組織學(xué)類型和切緣(浸潤)。此外還有下列因素被列為對預(yù)后可能有影響，包括：部位、腫瘤穿孔或梗阻、淋巴累及、神經(jīng)累及、瘤周淋巴結(jié)累及以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等。因此，針對適當(dāng)?shù)幕颊�，進行有效的輔助化療，是當(dāng)前切實可行的積極措施。
結(jié)腸癌輔助化療的進展
　　結(jié)腸癌輔助化療的研究已有30余年歷史，其進展基本上與晚期結(jié)腸癌化療的發(fā)展相平行，一直以5FU類為基本藥物進行聯(lián)合化療。上世紀(jì)90年代之前，經(jīng)過隨機對照研究證明，5FU較最好的支持治療略優(yōu)。90年代初又證明，5FU聯(lián)合亞葉酸鈣(5FU／LV)和5FU聯(lián)合左旋咪唑(5FU／Lev)較單用5FU更好。爾后又相繼證明了以下事實：(1)5FU／LV優(yōu)于5FU／Lev；(2)5FU／LV治療6個月與12個月同樣有效；(3)5FU聯(lián)合LV時Lev并無必要；(4)在5FU／LV治療時，LV高劑量和低劑量無差別；(5)5FU／LV治療的每周方案和每月方案基本一樣。因而，在1998年，5FU／LV已取代5FU成為結(jié)腸癌輔助化療的新標(biāo)準(zhǔn)方案。
　　在5FU／LV逐步被公認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案的過程中，結(jié)腸癌治療領(lǐng)域中又出現(xiàn)了兩個至關(guān)重要的有效藥物，即伊立替康和奧沙利鉑(樂沙定)。雖然伊立替康與5FU／LV聯(lián)合化療較早得到了美國FDA批準(zhǔn)，可用作晚期結(jié)腸癌的一線治療，但由于安全性的考慮卻遲遲不能在輔助化療方面得到首肯。戲劇性的是，奧沙利鉑反而后來居上了，它與5FU／LV聯(lián)合作為晚期結(jié)腸癌的一線治療未能在美國FDA與伊立替康聯(lián)合同步獲準(zhǔn)，但因其安全、有效而在結(jié)腸癌輔助化療上超越伊立替康聯(lián)合，先期取得成功。這是因為由歐洲研究者發(fā)起的MOSAIC試驗以令人信服的結(jié)果公布于去年的ASCO年會，并且，這個著名研究在今年ESMO會議上發(fā)布的最新數(shù)據(jù)又更加充分地表明，F(xiàn)OLFOX4是當(dāng)前結(jié)腸癌輔助化療無可爭議的當(dāng)然首選。

MOSAIC試驗
　　MOSAIC試驗的全稱是Multicenter International Study Of Oxaliplatin/5FU-LV in the Adjuvant treatment of Colon·Cancer(奧沙利鉑聯(lián)合5FU-LV的結(jié)腸癌輔助治療多中心國際研究)。試驗背景預(yù)示了它是順理成章的必然產(chǎn)物。首先，在2000年，法國學(xué)者de Gramont先已證明，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中，F(xiàn)OLFOX(奧沙利鉑聯(lián)合5FU-LV)在有效率、無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)上均超過當(dāng)時作為標(biāo)準(zhǔn)治療的LV5FU2；其次，在2004年，美國學(xué)者Goldberg又得出了FOLFOX同樣也優(yōu)于IFL(伊立替康聯(lián)合5FU-LV)的結(jié)論，作為治療晚期結(jié)腸癌最為安全有效的化療方案，將其試用于早期疾病作為輔助化療，F(xiàn)OLFOX4是合理之選不言而喻。
　　MOSAIC試驗將FOLFOX4與LV5FU2進行隨機對照研究，自，1998年10月至2001年1月；共有20個國家的2246例患者人組。研究按中心、原發(fā)腫瘤侵犯范圍、淋巴結(jié)受累情況及有無腸梗阻或腫瘤穿孔進行分層，兩組患者的特點具可比性。de Gramont教授在最近舉行的ESMO上發(fā)表了中位隨訪44．2月的最新結(jié)果。對所有患者而言，3年無病生存期(DFS)，F(xiàn)OLFOX4為78．7％，LV5FU2為73．3％，HR(95％CI)為0.76(0.64-0.89)，P=0.0008，有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，且FOLFOX4可使復(fù)發(fā)危險下降24％。如僅以Ⅲ期患者進行分析，3年DFS分別為72.8％和65.8％，HR(95％CI)為0．75(0.62-0.90)，P=0.002，F(xiàn)OLFOX4使復(fù)發(fā)危險下降了25％。在Ⅱ期患者中，3年DFS分別為87．4％和84．3％，HR(95％CI)為0．79(0．57-1.09)，P=O.151，F(xiàn)OLFOX4使復(fù)發(fā)危險減少21％。而且，不論從組織學(xué)累及，淋巴結(jié)受累及分期來看，F(xiàn)OL-FOX4組中的DFS均比LV5FU2組好，另一方面，在不良反應(yīng)方面，兩組均可耐受。MOSAIC試驗中，F(xiàn)OLFOX4組雖有外周感覺神經(jīng)影響的問題，以3度而論，其發(fā)生率治療期內(nèi)為12．4％，隨訪12個月后為1．1％，隨訪至18個月后僅為0．5％。因而，基本上是可以恢復(fù)的。
　目前認(rèn)為，從統(tǒng)計學(xué)的角度進行探討，在結(jié)腸癌輔助化療上，3年DFS可作為5年DFS的有效預(yù)測。而在III期結(jié)腸癌輔助化療迄今為止的主要研究中，3年DFS觀察組為44％-52％，5FU／LV為61％—67％，惟MOSAIC試驗中FOLFOX4達(dá)到了72％，并且仍然超過在其后進行的X-ACT研究中的卡培他濱治療方案(64．2％)。正因為如此，在今年10月舉行的ESMO上，MOSAIC試驗再次成為與會者關(guān)注的重點，F(xiàn)OLFOX4仍然是Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的最好選擇。

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