腫瘤的生物治療

    腫瘤的生物治療是在腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，在生物高技術(shù)的支撐下，不僅賦予腫瘤免疫治療經(jīng)許多新理論、新內(nèi)容，發(fā)展出不少新的治療方法和措施，而且提出了生物免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）的新概念，并進(jìn)而將其納入生物學(xué)治療的范疇。在腫瘤外科治療、放射擊治療和化學(xué)治療發(fā)展的同時，腫瘤生物治療近年來日益受到重視，并已成為足以與手術(shù)、放療、化療并列的腫瘤的第四種治療模式，顯示良好的臨床應(yīng)用前景。

　　生物技術(shù)的發(fā)展開創(chuàng)了腫瘤生物治療的新紀(jì)元。淋巴因子/細(xì)胞困子技術(shù)、免疫活性細(xì)胞繼承性輸注技術(shù)、單克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)和腫瘤疫苗技術(shù)是20世紀(jì)80年代提出的四大生物治療技術(shù)；90年代以來，基因治療技術(shù)已經(jīng)顯示出新苗頭。腫瘤的基因治療就是應(yīng)用基因工程技術(shù)直接糾正腫瘤細(xì)胞基因的結(jié)構(gòu)及（或）功能缺陷，或者間接通過增強(qiáng)宿主對腫瘤的殺傷和防御能力來治療腫瘤；這是腫瘤生物治療的嶄新領(lǐng)域。這方面的研究方興未艾，思路日新月異。腫瘤基因治療是一個跨世紀(jì)的研究課題，是21世紀(jì)人類攻克腫瘤的新戰(zhàn)場。

　　在腫瘤外科治療、放射治療和化學(xué)治療發(fā)展的同時，以腫瘤病免疫治療為基礎(chǔ)的生物治療近年來日益受到重視，特別是現(xiàn)代腫瘤學(xué)、免疫學(xué)理論和生物技術(shù)飛速發(fā)展的推動下，已經(jīng)顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。雖然腫瘤生物治療總地說來當(dāng)前尚處于實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)階段，它還是一種輔助性抗癌療法，但是它本質(zhì)上是一種生理性的著眼于調(diào)動機(jī)體抗癌能力的、比較理想的新療法。可以預(yù)言，在不久的將來它可能成為腫瘤的第四大療法，并帶來日益巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。

　　（一）從免疫治療到生物治療

　　生物治療是在免疫治療的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。腫瘤的免疫治療經(jīng)歷了90我年的歷史，20世紀(jì)80年代進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的新階段。這些進(jìn)展包括：①抑制腫瘤機(jī)制的發(fā)現(xiàn)及其藥理調(diào)節(jié)；②對胸腺激素及其免疫生物學(xué)作用的了解，從免疫增強(qiáng)至免疫恢復(fù)，旱災(zāi)一步發(fā)展為免疫調(diào)節(jié)概念；③發(fā)現(xiàn)作為對抗病毒攻擊的細(xì)胞產(chǎn)物干擾素既有抑瘤效應(yīng)又是NK活性的誘導(dǎo)劑，從而開辟了細(xì)胞因子（CK）治療的整個新領(lǐng)域；④從某些營養(yǎng)因子的作用、高營養(yǎng)支持以及通過環(huán)核苷酸系統(tǒng)影響細(xì)胞代謝的因子，提出了營養(yǎng)療法及代謝療法；⑤通過DNA重組技術(shù)已可大量合成高純度的、有治療價值的多種效應(yīng)分子；⑥白細(xì)胞介素II（IL-2）及（或）ALK細(xì)胞抗癌效應(yīng)的證實(shí)和特異性Tc克隆等的持續(xù)增殖；⑦通過雜交瘤技術(shù)可以大量制備高滴度的特異性單克隆抗體；⑧從細(xì)胞增殖、分化的調(diào)控和癌基因、抗癌基因等在癌變、逆轉(zhuǎn)中的可能作用，探索和開發(fā)具有防癌、抗癌效應(yīng)的腫瘤化抑制因子（包括對細(xì)胞生長、分化、成熟因子和各種誘導(dǎo)、促進(jìn)、調(diào)節(jié)因子）等。它們不僅賦予腫瘤免疫治療以許多新的內(nèi)容，發(fā)展出不少新的治療措施，而且引出了生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）的機(jī)關(guān)報概念，并進(jìn)而將它納入生物學(xué)治療的范疇。

　　腫瘤手術(shù)、放療、化療的基本著眼點(diǎn)都是借助"外力"直接用手術(shù)切除腫瘤或用電離輻射或化療藥物來殺傷腫瘤細(xì)胞。其主要問題也就在于：①通過手術(shù)或放療、化療不一定能完全切除和徹底消滅腫瘤細(xì)胞；②同時會損害正常組織細(xì)胞（如化療、放療的毒副作用）；而BRM和生物治療主要著眼于調(diào)動宿主自身抗癌能力，通過增強(qiáng)機(jī)體固有的抗癌機(jī)制而達(dá)到抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞和根治腫瘤的目的。

　　大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是細(xì)胞菌制劑及其產(chǎn)物、干擾素及其誘生劑、均有免疫增強(qiáng)和免疫抑制的雙向作用，甚至有使免疫低下者功能增強(qiáng)而免疫亢進(jìn)者功能下降的特點(diǎn)，所以稱之為免疫調(diào)節(jié)劑。在臨床中，免疫調(diào)節(jié)劑一直是應(yīng)用最廣的一類BRM，其在癌癥的生物治療中，可以通過下述不同機(jī)理發(fā)揮作用：①通過投予細(xì)胞、自然的生物學(xué)物質(zhì)或其合成的衍生物作為抗瘤應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞或介質(zhì)直接或間接增強(qiáng)宿主的防御能力；②通過加強(qiáng)或恢復(fù)效應(yīng)機(jī)理或減輕宿主的有害反應(yīng)來提高機(jī)體抗瘤應(yīng)答；③用修飾了的腫瘤細(xì)胞或疫苗刺激更大的反應(yīng)性以增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)答的提高腫瘤細(xì)胞對宿主的防御機(jī)制的敏感性；④抑制惡性轉(zhuǎn)化及（或）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、成熟、逆轉(zhuǎn)；⑤干擾腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的生長促進(jìn)因子；⑥降低或阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力；⑦提高癌癥患者對常規(guī)治療的耐受力或回速損傷的恢復(fù)；⑧用生物分子靶向腫瘤細(xì)胞或與之結(jié)合，以誘導(dǎo)更有效的細(xì)胞靜止性或細(xì)胞殺傷性、抗瘤活性等。

　　由于BRM研究特別是生物技術(shù)的進(jìn)展，當(dāng)代的生物治療概念已經(jīng)擴(kuò)展為"任何生物學(xué)物質(zhì)或生物制劑的治療性應(yīng)?quot;。

　　（二）免疫治療的基本概念

　　1、免疫系統(tǒng)與腫瘤抗原

　　（1）免疫系統(tǒng)的功能：免疫是機(jī)體識別、排除、消滅異物的一種功能，包括體液免疫和細(xì)胞免疫兩種。體液免疫由骨髓衍生的淋巴細(xì)胞即B細(xì)胞所介導(dǎo)，細(xì)胞免疫則是由胸腺衍生的淋巴細(xì)胞即T細(xì)胞所介導(dǎo)。

　　①體液免疫：主要成分為抗體和補(bǔ)體。當(dāng)抗原進(jìn)入機(jī)體后，先由巨噬細(xì)胞捕獲并將加工處理的抗原信息傳遞給淋巴細(xì)胞，B細(xì)胞初次接觸抗原1～2天以后即可產(chǎn)生低效價的抗體。以后如果再遇到相同抗原，B細(xì)胞在24小時內(nèi)即可恢復(fù)對抗原信息的記憶而產(chǎn)生高濃度的抗原。補(bǔ)體是存在于體液中包括血清β-球蛋白在內(nèi)的一系列復(fù)雜的蛋白系統(tǒng)，被抗原抗體反應(yīng)激活，協(xié)助免疫壞蛋白消滅異物。免疫抗體在補(bǔ)體的協(xié)同下對依賴性抗體，抗體與淋巴細(xì)胞協(xié)同下對異物或腫瘤靶細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用，這類抗體稱補(bǔ)體依賴性抗體。此外，還有淋巴細(xì)胞依賴性抗體，抗體與淋巴細(xì)胞協(xié)同殺傷靶細(xì)胞，效應(yīng)細(xì)胞為K細(xì)胞，而抗體在靶細(xì)胞和K細(xì)胞這間起接觸介導(dǎo)作用。

　　②細(xì)胞免疫：主要有兩類細(xì)胞參與，即致敏T淋巴細(xì)胞和巨噬z細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞唑加工抗原，抗原信息輸送到淋巴細(xì)胞后，在致敏B細(xì)胞的同時也致敏T細(xì)胞，致敏T細(xì)胞不但能直接殺傷靶細(xì)胞，而且能調(diào)動巨噬細(xì)胞一起破壞靶細(xì)胞。同時抗原再一次刺激致敏T細(xì)胞，可使之發(fā)生高代謝率及轉(zhuǎn)化，并分泌淋巴因子，多種淋巴因子聯(lián)合作用，可聚集吞噬細(xì)胞至抗原附近，抑制免疫活性細(xì)胞離開抗原區(qū)、促使非致敏淋巴細(xì)胞繁殖活化，從而加強(qiáng)了對其他異常細(xì)胞的吞噬作用。目前認(rèn)為細(xì)胞免疫為機(jī)體抵抗腫瘤的最主要環(huán)節(jié)之一。

　　（2）人類腫瘤特異性抗原：近年來隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們運(yùn)用體內(nèi)體外的特異性的免疫學(xué)方法，已經(jīng)獲得比產(chǎn)充足的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，并證明腫瘤特異性及相關(guān)性抗原的存在和機(jī)體免疫反應(yīng)對腫瘤有抑制作用。

　　通過對患者進(jìn)行免疫抗體的檢測，發(fā)現(xiàn)許多腫瘤病人存在著對腫瘤細(xì)胞起特異反應(yīng)的抗體。例如從鼻咽癌細(xì)胞培養(yǎng)中分離出EB病毒，從患者血清中也發(fā)現(xiàn)有EB病毒外殼抗原、膜抗原、早期抗原和沉淀抗原的抗體，這些抗體能與培養(yǎng)的鼻咽癌細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，證明了腫瘤抗原的存在和特異性。應(yīng)用抗體免疫熒光技術(shù)從鼻咽癌組織中檢出EB病毒決定的核抗原，應(yīng)用核酸分子雜交技術(shù)也證實(shí)鼻咽癌組織中含有EB病毒基因組。近年來，發(fā)現(xiàn)約1/3的黑色素瘤患者血清能識別自身腫瘤細(xì)胞抗原，但不能識別其他患者的瘤細(xì)胞和自身其他細(xì)胞，因此，判定腫瘤抗原為特異性抗原，能被自身抗血清識別。應(yīng)用近代免疫學(xué)方法，相繼發(fā)現(xiàn)腎母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、宮頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、胃癌、骨肉瘤等等許多腫瘤都存在著腫瘤抗原，這些發(fā)展都為腫瘤的免疫治療提供了依據(jù)。

　　腫瘤抗原這個名詞概括了細(xì)胞惡變過程中腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)的許多表現(xiàn)有免疫原性分子的總和，由于缺乏理想的特異性對照細(xì)胞，而且，在測定抗原抗體反應(yīng)過程中難以區(qū)別腫瘤特異性抗原組織的其他抗原成分，所以，對目前用上述技術(shù)方法揭示的腫瘤抗原的特異性仍有爭議。在這些方面，要想獲得直接的證據(jù)還有待進(jìn)一步對抗原的分離提純和鑒定。

　　2、宿主與腫瘤間的相互作用

　　（1）宿主對腫瘤的免疫反應(yīng)：人體抗腫瘤的免疫反應(yīng)，主要是排斥腫瘤的作用，其中細(xì)胞免疫對腫瘤的排斥作用尤為重要。

　　①細(xì)胞免疫：致敏T淋巴細(xì)胞通過表面特異的抗原受體與靶細(xì)胞接觸，直接發(fā)揮殺傷作用，這部分細(xì)胞稱殺傷T細(xì)胞，其對腫瘤細(xì)胞直接引起的殺傷和抑制作用發(fā)生性，特異性較高。細(xì)胞免疫殺傷腫瘤細(xì)胞的另一個途徑，就是通過致敏T細(xì)胞釋放的多種功能復(fù)雜的淋巴因子，協(xié)同參與腫瘤細(xì)胞的遏止和殺傷，擴(kuò)大細(xì)胞免疫反應(yīng)效應(yīng)；其中促分裂因子和轉(zhuǎn)移因子可以引起免疫的連鎖反應(yīng)，并使更多的T細(xì)胞參與反應(yīng)；淋巴毒素直接破壞腫瘤靶細(xì)胞；巨噬細(xì)胞移因子、巨噬細(xì)胞武裝因子、趨化因子等能促使巨噬細(xì)胞聚集發(fā)揮協(xié)同作用。巨噬細(xì)胞的功能在細(xì)胞免疫中至關(guān)重要。除了在免疫反應(yīng)初始階段吞噬處理傳遞抗原信息以外，巨噬細(xì)胞還具有抗體依賴性的細(xì)胞毒作用，借親細(xì)胞抗體與腫瘤靶細(xì)胞緊密接觸發(fā)揮殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的抗腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)理，NK細(xì)胞是免疫監(jiān)視的第一道防線，無需預(yù)先致敏即可迅速殺傷溶解細(xì)胞。

　　②體液免疫：被抗原致敏的B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，可產(chǎn)生對腫瘤靶細(xì)胞起破壞作用的抗體。一類是物體依賴性細(xì)胞毒性抗體，這種抗體在補(bǔ)體協(xié)同下破壞靶細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)證明淋巴瘤和白血病等病人血液中可以找到細(xì)胞毒抗體。第二類是淋巴細(xì)胞依賴性抗體，其Fc段與K細(xì)胞結(jié)合，F(xiàn)ab段與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)K細(xì)胞殺傷瘤細(xì)胞。此外，還有一類親細(xì)胞抗體，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞對瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。在體液中存在著非特異性體液因子，如干擾素、備解素、調(diào)理素、補(bǔ)體等，在殺傷腫瘤細(xì)胞中也具有一定的促進(jìn)作用。

　　（2）腫瘤逃避免疫監(jiān)視的機(jī)理：在機(jī)體一系列免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下，腫瘤仍然可以持續(xù)生長，這說明腫瘤存在著某種逃避宿主免疫破壞的途徑。腫瘤可以通過以下因素來實(shí)現(xiàn)其免疫逃避。

　　①可溶性腫瘤抗原：腫瘤的抗原成分以可溶性形式釋放至細(xì)胞外液，與腫瘤局部的特異抗體結(jié)合，使致敏淋巴細(xì)胞失去對瘤細(xì)胞的識別和攻擊作用，抑制和麻痹局部引流淋巴結(jié)的免疫功能造成腫瘤細(xì)胞的局部逃避。當(dāng)腫瘤進(jìn)一步生長后又能釋放更多的可溶性抗原進(jìn)入淋巴、血液循環(huán)，導(dǎo)致腫瘤的全身逃避。腫瘤抗原和抗原抗體復(fù)合物也可以同致敏T細(xì)胞、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的特異受體結(jié)合，使這些細(xì)胞推動對瘤組織的特異破壞作用。

　　②封閉因子：這種因子存在于腫瘤病人血清中，當(dāng)其覆蓋在腫瘤細(xì)胞表面抗原上時，可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受致敏淋巴細(xì)胞的破壞。在帶瘤情況下，封閉因子的封閉活性較明顯，切除腫瘤后，封閉活性可消失。最初人們認(rèn)為封閉因子是宿主產(chǎn)生的一種抗體，稱為"封閉抗體"，但是與腫瘤切除后封閉因子可迅速消失的現(xiàn)象不相符合。Hellstrom等后來修改了：封閉抗體"的概念，認(rèn)為封閉因子是腫瘤抗原與抗體的復(fù)合物。

　　③非特異性免疫抑制因子：近年來大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及臨床觀察都證明腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生免疫抑制因子，并能全面抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，包括細(xì)胞免疫和體液免疫，這種抑制作用主要通過抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞甚至T-B細(xì)胞之間的協(xié)同功能完成的，這降低腫瘤免疫功能的非特異因素之一。經(jīng)過葡聚糖凝膠G-50和十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳分析，推測免疫抑制因子可能是分子量60000的蛋白質(zhì)。淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)時都能產(chǎn)生免疫抑制因子。

　　（三）免疫治療的臨床應(yīng)用

　　1、免疫治療的選用條件

　　目前腫瘤免疫治療仍處于動物實(shí)驗(yàn)和臨床探索階段，下面介紹的是選擇免疫治療所能參考的因素。

　　①腫瘤與機(jī)體的比勢：一般認(rèn)為在腫瘤負(fù)荷量小的時候選擇免疫治療效果較好。腫瘤細(xì)胞數(shù)在106以下時，腫瘤直徑在1mm，一般屬于臨床上很難發(fā)現(xiàn)的亞臨床期腫瘤，最多不超過108為免疫治療有效的治療時機(jī)，或者僅作為手術(shù)或放療后的殘余腫瘤的治療和預(yù)防轉(zhuǎn)移的治療。因此，免疫治療應(yīng)作為惡性腫瘤治療的一種輔助療法，通過化療、放療和手術(shù)切除將腫瘤組織最大限度地減量，使機(jī)體居于有利的優(yōu)勢狀態(tài)下給以免疫治療，這是腫瘤免疫治療的重要對象。

　　②血清封閉作用：在治療前應(yīng)進(jìn)行血清封閉性的檢查。因?yàn)檠�清封閉作用在客觀上保護(hù)腫瘤細(xì)胞使之免受免疫反應(yīng)的攻擊，是對免疫治療效果的一個十分不利的因素。在可能的情況下應(yīng)盡量克服血清的這種封閉作用。現(xiàn)階段所能選擇的方法有，采取化療、放療或手術(shù)使瘤組織減量以減少和根絕封閉因子的來源；利用腫瘤恢復(fù)期病人血清中去封閉因子拮抗封閉因子的作用；應(yīng)用蛋白A等免疫吸附劑清除血清封閉因子。
③機(jī)體免疫狀太：在機(jī)體免疫反應(yīng)良好的情況下進(jìn)行免疫治療才能收到預(yù)期的效果。在帶瘤狀態(tài)下，機(jī)體可因?yàn)槟[瘤對免疫系統(tǒng)的抑制和化療對免疫的破壞，使免疫治療難以奏效。因此，設(shè)法解除機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，才能發(fā)揮免疫治療的療效。

　　④腫瘤細(xì)胞的抗原性：增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗原性，激發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)性，是打破腫瘤免疫耐受性、提高機(jī)體免疫抵抗力的一種手段。選擇抗原性較強(qiáng)的腫瘤如惡性黑色素瘤、絨毛膜上皮癌、子宮內(nèi)膜癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、白血病、腎癌等進(jìn)行免疫治療，其治療效果已經(jīng)在臨床上得到證實(shí)。對于抗原性較弱的腫瘤，可預(yù)先采用神經(jīng)氨酸酶處理、附加蛋白攜體、放射線或者藥物處量等手段使隱蔽的腫瘤抗原暴露，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

　　2、免疫治療的方法

　　（1）免疫治療方法概述：免疫治療的方法總體上可以概括為特異性免疫和非特異性免疫兩大類，每一類又有主動免疫治療、被動免疫治療和過繼治療3項(xiàng)。

　　①主動免疫治療：將腫瘤組織制成瘤苗接種給患者，使部分患者產(chǎn)生具有抗腫瘤作用的特異性免疫，抑制腫瘤生長。常用瘤苗有自身瘤苗、異體瘤苗和培養(yǎng)瘤苗。近年來有人研究用放射線處理的同系或異系動物胚胎組織，預(yù)先給動物注射來增強(qiáng)動物對瘤細(xì)胞的抵抗綿力的報道。對于主動免疫治療，是設(shè)法提高瘤苗的免疫原性。經(jīng)流感病毒或牛痘病毒處理的瘤苗，可以使抗原穩(wěn)定，是一種新的特異性主動瘤苗。治療急性粒細(xì)胞性白血病可以用經(jīng)霍亂弧菌神經(jīng)氨酸酶處理的髓母細(xì)胞，治療惡性黑色素瘤可以用經(jīng)過處理的惡性黑色素瘤細(xì)胞。在瘤苗注射時如果能配合使用免疫佐劑如卡介苗、短小棒狀桿菌、磨菇多糖等，既能延長抗原作用時間，又可以刺激單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)以增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。

　　②被動免疫治療：被動免疫治療是指用腫瘤組織勻漿免疫動物制備腫瘤特異性抗血清，然注射給患者。這種被動免疫的作用時間短，副作用較大，而且血清封閉因子有免疫促進(jìn)作用，使大多數(shù)患者的治療效果不佳。近年來以抗體運(yùn)載藥物和去封閉因子的應(yīng)用得到了人們的重視。以腫瘤特異性抗體為載體，結(jié)合化療藥物或者細(xì)胞毒素，選擇性破壞腫瘤細(xì)胞，這種方法又稱作免疫化療。腫瘤被子切除或腫瘤消退患者的血清中存在著去閉因子，給同組織類型的腫瘤患者輸入這種血清，可以拮抗封閉因子的免疫抑制作用。

　　③過繼免疫治療：是用腫瘤患者的淋巴細(xì)胞被動的輸送給同類型腫瘤患者以治療腫瘤的一種方法，是目前免疫治療的一項(xiàng)新進(jìn)展，其基本理論是腫瘤免疫以細(xì)胞免疫為主。這種方法既包含細(xì)胞的被動免疫又包含主動免疫。因?yàn)橥鈦砹馨图?xì)胞在異體中存活的時間短，必須通過轉(zhuǎn)移因子或免疫核糖核酸（iRNA）將免疫信息傳遞給受體的淋巴細(xì)胞并使之致敏。轉(zhuǎn)移因子是從健康人或腫瘤痊愈者的白血病細(xì)胞中提取制備的，無免疫原性，能將其產(chǎn)生的特異性細(xì)胞免疫傳遞給受體，而不傳遞體液免疫。免疫核糖核酸是從致敏的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中提取的，無抗原性和種屬特異性，與未致敏的淋巴細(xì)胞一起孵育進(jìn)可使后者轉(zhuǎn)化為致敏狀態(tài)，因此，用免疫核酸傳遞免疫活性給受體淋巴細(xì)胞用來治療腫瘤，可以不受種屬障礙的限制，而且能進(jìn)行大量的制備和處理。

　　（2）非特異性免疫治療：

　　①卡介苗（BCG）：用瘤內(nèi)注射、口服、皮膚劃痕的方法接種BCG，有抑制腫瘤生長的作用，在臨床中輔助治療惡性黑色素瘤和白血病患者中收到一定療效。BCG的主要作用是單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的活化、T細(xì)胞活化及NK細(xì)胞誘導(dǎo)，其中巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞的活化是其作用的中心環(huán)節(jié)。接種BCG，在局部首先出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，以后逐漸地轉(zhuǎn)化含多量激活巨噬細(xì)胞的慢性肉芽腫樣病變，在全身能促進(jìn)單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)增生應(yīng)產(chǎn)生淋巴細(xì)胞激活因子，使T、B細(xì)胞參與抗腫瘤免疫反應(yīng)。在BCG應(yīng)用中不適當(dāng)?shù)挠梅ā�劑量、時機(jī)等，均可引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生封閉因子或刺激血清封閉活力，保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受免疫攻擊。正常而充分的細(xì)胞免疫是BCG發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。除此之外，還應(yīng)當(dāng)考慮BCG免疫治療的有效瘤細(xì)胞限量，腫瘤細(xì)胞超過一定的數(shù)量則BCG可能喪失抗腫瘤作用。

　　②干擾素（IFN）：是宿主細(xì)胞對病毒、內(nèi)毒素或模擬病毒RNA反應(yīng)產(chǎn)生的一種具有抗病毒作用的蛋白質(zhì)。它對多種病毒性疾病和惡性腫瘤有肯定的療效。根據(jù)細(xì)胞來源可為分α-IFN（白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞）、β-IFN（纖維母細(xì)胞）和γ-IFN（免疫IFN）。IFN的作用機(jī)理有以下幾種：a、通過與靶細(xì)胞結(jié)合，解除抗蛋白基因的阻遏，靶細(xì)胞形成病毒狀態(tài)，使病毒誘導(dǎo)宿主細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)中斷，從而抑制致瘤病毒的生長；b、抑制腫瘤生長因子的生物合成或拮抗其分裂效應(yīng)，破壞腫瘤細(xì)胞癌基因編碼的正性自分泌機(jī)理，抑制腫瘤增殖；c、抑制C-myc、c-Ha-ras等多種癌基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞生長停滯。β-IFN可選擇性抑制伯基特淋巴瘤細(xì)胞內(nèi)C-myc、的mRNA的合成，從而影響癌基因的調(diào)控與表達(dá)，為IFN治療惡性瘤提供了依據(jù)；d、改變腫瘤細(xì)胞表面形成，如促進(jìn)分化抗原的表達(dá)，使瘤細(xì)胞惡性表型出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，或增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)或出現(xiàn)新抗原，易被免疫監(jiān)視細(xì)胞識別排斥；e、全面調(diào)節(jié)體免疫功能，對細(xì)胞免疫主要影響抗體及補(bǔ)體的形成，維持正常的免疫功能；f、活化細(xì)胞因子，促進(jìn)NK細(xì)胞的殺傷活性，IFN的這種作用與劑量呈正相關(guān)，可能是IFN解除了某些抑制因素對NK細(xì)胞的抑制作用從而使其細(xì)胞毒活性得以充分表達(dá)和發(fā)揮。

　　③短小棒狀桿菌：是一種非特異性免疫刺激劑，靜脈注射時具有較強(qiáng)的巨噬細(xì)胞激活作用，此外，還能激發(fā)體液免疫，激活補(bǔ)體，增強(qiáng)NK細(xì)胞活力。對于細(xì)胞免疫反應(yīng)，短小棒狀桿菌能抑制T細(xì)胞免疫。常用于腹腔注射控制惡性腹水、在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中輔助化療均可取得明顯療效。因?yàn)閼?yīng)用短小棒狀桿菌有較強(qiáng)的發(fā)熱反應(yīng)，限制了其在臨床中的應(yīng)用。

　　④左旋咪唑：左旋咪唑 能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，使T細(xì)胞的前體細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬能力。應(yīng)用于支氣管肺癌患者可以防止血行播散,減少胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)，對于腫瘤I、II期的病人可以爭取手術(shù)切除者，輔助應(yīng)用左旋咪唑能收到較好的療效。

　　⑤多糖類藥物及中草藥：蘑菇多糖、云芝多糖、豬苓多糖、酵母多糖、呋喃果聚糖、人參、刺五加、黃芪等多糖類藥物和中草藥，均具有非特異性免疫刺激作用和抗腫瘤效應(yīng)來達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。

　　（四）生物技術(shù)與生物治療

　　具備BRM效應(yīng)，能用于腫瘤治療的生物學(xué)物質(zhì)和生物制劑范圍極廣，其中有許多是自自然界的物質(zhì)，也不乏常規(guī)的生物制劑。當(dāng)前生物療法高科技產(chǎn)品按其化學(xué)本質(zhì)大體可分為核酸產(chǎn)品、蛋白質(zhì)產(chǎn)品、細(xì)胞產(chǎn)品3類，它們也正是生命體內(nèi)關(guān)鍵的3類物質(zhì)。

　　1、細(xì)胞因子及細(xì)胞因子療法

　　（1）細(xì)胞因子：廣義的細(xì)胞因子（CK）是指一類由免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性、多功能蛋白質(zhì)多肽，包括以往的淋巴因子和單核因子等（不包括免疫球蛋白、補(bǔ)體以及一般生理性細(xì)胞產(chǎn)物）。它們通過自分泌或旁分泌方式完成細(xì)胞自身的功能，參加復(fù)雜的細(xì)胞一細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。目前與腫瘤生物治療有關(guān)的CK主要屬于下面五大類群，即干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長因子。

　　（2）細(xì)胞因子療法的現(xiàn)狀與進(jìn)展：按抗癌機(jī)理，可以將細(xì)胞因子分為殺傷性細(xì)胞因子與調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。殺傷性細(xì)胞因子起直接作用，調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子起間接作用。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子基本均具有調(diào)節(jié)作用，包括細(xì)胞因子之間的相互調(diào)節(jié)作用及激活抗癌效應(yīng)細(xì)胞以及促進(jìn)后者分泌抗癌效應(yīng)分子。此外，造血細(xì)胞因子本身雖然無明顯的直接或間接抗癌作用，但是，由于它們對造血的刺激和調(diào)控，也有利于腫瘤的臨床治療。下面介紹幾種常用的細(xì)胞因子。

　　①干擾素（IFN）：在腫瘤細(xì)胞因子治療方法中，IFN是應(yīng)用最早、最多、最廣、療效最為肯定的一種細(xì)胞因子類群。它能通過多種途徑直接和間接地發(fā)揮抗癌作用，包括抑制腫瘤病毒的繁殖、轉(zhuǎn)化作用，增強(qiáng)N細(xì)胞、K細(xì)胞以至細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其分化，調(diào)節(jié)其表面抗原等。IFN對血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胸部腫瘤有較好的療效，特別是對毛細(xì)胞白血病的效果顯著，緩解率高達(dá)80%～ 90%，迄今尚未發(fā)現(xiàn)比IFN治療效果更好的制劑。近年來，IFN對腫瘤細(xì)胞的基因調(diào)節(jié)、血管生成的抑制以及IFN與其他特質(zhì)的并用的效果令人注目。如與氟尿嘧啶合用治療晚期胃腸道癌，特別是結(jié)腸癌和食管癌等，總反應(yīng)率過63%，平均存活期也明顯延長；IFN抑制胸腺嘧啶脫氧核苷的活性及合成，促進(jìn)氟尿嘧啶代謝為其活性產(chǎn)物5-dump，且與氟尿嘧啶的劑量曲線不同，可保護(hù)正常組織免受氟尿嘧啶的損害并增加氟尿嘧啶的活性。

　　②白細(xì)胞介素-II（IL-2）：IL-2對某些瘤患者有一定的治療效果。20世紀(jì)80年代初，Rosrnberg SA研究組首次報道IL-2/LAK療法治療晚期惡性腫瘤獲得成效，可以說這對腫瘤生物治療的推動做出了歷史性的貢獻(xiàn)。最近Rosrnberg等報道了單獨(dú)應(yīng)用大劑量IL-2或與LAK細(xì)胞并用，共治療181例晚期轉(zhuǎn)移癌患者和前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果（中位隨訪時間63.2個月）表明除對腎細(xì)胞癌外單用大劑量IL-2就是對黑色素瘤也未獲得明顯的療效，同時與治療有關(guān)的死亡率過3.3%（死亡6例，其中3例死于心肌梗死）。因而認(rèn)為過高劑量IL-2不僅類似于化療，有明顯毒性，而且主要是通過刺激低親和力IL-2受體活性，并不能導(dǎo)致全身性免疫，應(yīng)予以放棄。相反，局部應(yīng)用低劑量的IL-2，包括漿膜腔注射治療惡性胸腹水、淋巴管周圍注射治療頭頸部癌、直接瘤內(nèi)注射治療膀胱癌、局部動脈內(nèi)注射治療原發(fā)或繼發(fā)性肝腫瘤等，卻獲得了較顯著的療效，而且毒副反應(yīng)輕。IL-2與其他細(xì)胞因子（如IFN及TNF）的聯(lián)合應(yīng)用以及與放療、化療等綜合應(yīng)用動物腫瘤型中能提高療效，臨床學(xué)試驗(yàn)也在仔細(xì)評價中。

　　③腫瘤壞死因子（TNF）：TNF是從Coley毒素（可以認(rèn)為是最早的BRM）到BCG和LPS這一研究思路而終獲腫瘤壞死因子命名的一種抗癌性細(xì)胞因子。其除瘤內(nèi)注射或局部注射對皮膚的惡性腫瘤、黑色素有一定效果，毒副反應(yīng)較輕（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、局部紅腫痛等），尚能耐受，但全身給藥毒副作用（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、特別是急性低血壓）明顯，且療效不滿意。

　　④集落刺激因子（CSF）：是一類造血生長因子，除Multi-CSF能直接作用于淋巴細(xì)胞和造血前體細(xì)胞外，M-CSF、G-CSF、GM-CSF直接作用于骨髓內(nèi)相應(yīng)的造血前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化從而形成定向成熟細(xì)胞克隆。它們各有其特異的、沒有交叉反應(yīng)的細(xì)胞膜受體，并通過與相應(yīng)受體的結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。1991年初重組人G-CSF和GM-CSF，它們在體內(nèi)能相應(yīng)地明顯改善骨髓造血功能，特別是人G-CSF對于治療各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥狀具有極其重要的實(shí)用價值。而且即使是經(jīng)靜脈使用較高的生理劑量，也沒有明顯毒副作用。GM-CSF的作用更為廣泛，不僅作用于粒細(xì)胞，對紅細(xì)胞系及巨核細(xì)胞系的前體細(xì)胞也起作用，而且對血細(xì)胞系以外的組織細(xì)胞也有作用，甚至有可能促使白血病狀態(tài)惡化，刺激骨肉瘤、乳腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)人大腸癌細(xì)胞株集落形成等。因此，在惡性腫瘤患者應(yīng)用GM-CSF時應(yīng)特別慎重。

　　2、繼承性細(xì)胞免疫治療

　　腫瘤的繼承性細(xì)胞免疫治療（ACI）原來以輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞為主，因而曾被納入被動免疫治療的范疇（與輸注抗體進(jìn)行被動免疫治療相對應(yīng)）；但應(yīng)該承認(rèn)，可供輸注起治療作用的免疫活性細(xì)胞并不限于效應(yīng)細(xì)胞，其獲致抗瘤效應(yīng)的機(jī)理也當(dāng)不限于靠輸注的腫瘤殺傷細(xì)胞的直接殺傷作用，它還涉及生物治療的其他機(jī)理，因此，對ACI的概念似乎應(yīng)適當(dāng)?shù)刈髂承�廣義的理解。特別是隨著介導(dǎo)免疫細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子（CK）的不斷發(fā)現(xiàn)與重組成功，使得現(xiàn)代ACI已經(jīng)發(fā)展成為主要采用由這些CK激活的免疫細(xì)胞進(jìn)行免疫治療的方法，這不僅可彌補(bǔ)或糾正細(xì)胞免疫功能的低下，并可直接及（或）間接地發(fā)揮抗腫瘤作用；同時ACI還可與其他生物治療措施和腫瘤常規(guī)療法進(jìn)行聯(lián)合治療。

　　自20世紀(jì)80年代初IL-2LAK療法問世以來，腫瘤的ACI受到全世界極大的重視，并認(rèn)為可能是最有潛力的癌癥生物療法之一。
TIL/TDAK：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）或腫瘤來源的激活殺傷細(xì)胞（TDAX）的抗癌作用及其在臨床的應(yīng)用，實(shí)際上代表著20世紀(jì)70年代以前早就發(fā)現(xiàn)的CTL在癌癥患者首次成功的ACI的臨床試驗(yàn)。盡管動物實(shí)驗(yàn)表明TIL/TDAK的特性的抗癌效應(yīng)與LAK有明顯的不同的優(yōu)點(diǎn)（其體內(nèi)抗瘤作用強(qiáng)，有一定的腫瘤特異性，較少依賴IL-2，而且可通過與IFN、IL-4、TNF等其他細(xì)胞因子或環(huán)磷酰胺、放療聯(lián)合應(yīng)用而增強(qiáng)）。

　　3、單克隆抗體及其偶聯(lián)物的抗癌療法

　　從生物治療角度來看，雜交瘤技術(shù)和單城鎮(zhèn)隆抗體（McAb）研究的進(jìn)展，使腫瘤的被動免疫（抗體）治療局面發(fā)生了改觀。單克隆抗體在腫瘤治療中的應(yīng)用，基本上有兩種方式：一是單克隆抗體的單獨(dú)應(yīng)用，包括：①抗腫瘤單克隆抗體的細(xì)胞毒效應(yīng)；②調(diào)節(jié)效應(yīng)（單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表面對腫瘤生長或增殖重要的各種相應(yīng)的受體或抗原結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞不能分裂或不能生存）；③免疫效應(yīng)；另一種是用單克隆抗體與其偶聯(lián)物進(jìn)行免疫導(dǎo)向治療（即反謂的"魔彈"或"生物導(dǎo)彈"療法），其主要是以單克隆抗體為特異性導(dǎo)向的載體崦將與其偶聯(lián)的放射性核素、抗癌藥物、毒素（物）、酶和其他類型生物制?quot;攜運(yùn)"至腫瘤部位，發(fā)揮相應(yīng)的抗瘤效應(yīng)。單克隆抗體除可以在體內(nèi)應(yīng)用外，在體外也可以用相應(yīng)單克隆抗體處理骨髓，使骨髓凈化，以便于自體或同種（異體）骨髓移植。

　　（1）McAb可單獨(dú)應(yīng)用于腫瘤治療：20年較大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)已呈現(xiàn)出一定希望。所用McAb除抗腫瘤的McAb外，也可以是針對正常分化抗原的或抗獨(dú)特型的McAb。主要結(jié)果表明：

　　①McAb與放射性核素的偶聯(lián)物：用放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體進(jìn)行腫瘤導(dǎo)向治療的基礎(chǔ)在于McAb對腫瘤細(xì)胞表面相應(yīng)抗原的高特異性和腫瘤細(xì)胞對電離輻射的高敏感性。這在腫瘤導(dǎo)向治療中使用最多。其特點(diǎn)是：應(yīng)用方便；標(biāo)記方法簡單易行；既可顯像又可治療；容易測定體內(nèi)的分布、代謝、半衰期、在腫瘤及其他部位的濃集量；主要依靠電腦輻射的殺傷作用，所以不僅可以破壞與McAb直接結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，還可以破壞周圍未與McAb結(jié)合的腫瘤細(xì)胞（殺傷直徑可達(dá)50個細(xì)胞或更多），而這一點(diǎn)正是藥物、毒素、酶等所不及的。

　　放射性核素標(biāo)記McAb的應(yīng)用發(fā)展很快，已應(yīng)用于消化道腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、內(nèi)臟腫瘤、黑色素瘤等多種腫瘤的診斷和治療，效果與評價不一。在放射性核素一單克隆抗體偶聯(lián)物對腫瘤定位診斷基礎(chǔ)上發(fā)展起來的放射免疫導(dǎo)向手術(shù)治療，在手術(shù)中可輔助判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及指導(dǎo)手術(shù)清掃的范圍，這也是藥物、毒素、酶-單克隆偶聯(lián)物所辦不到的。

　　②McAb與藥物的偶聯(lián)物：這稱為藥物免疫偶聯(lián)物。McAb與藥物結(jié)合的方法有兩種：一是抗體與化學(xué)反應(yīng)基因直接連接；另一種是用天然蛋白（如白蛋白、纖維蛋白、α-球蛋白）及合成聚合物（如右旋糖酐、聚氨基酸、羧甲基纖維素）作為載體。兩種方法比較，后者優(yōu)點(diǎn)較多。
化療藥物對瘤細(xì)胞的殺傷強(qiáng)度取決于藥物劑量。殺傷一個瘤細(xì)胞常需幾十個甚至幾百個藥物分子。藥物與McAb結(jié)合的目的是在一個McAb分子上盡可能多地帶上藥物分子，同時不影響McAb對腫瘤靶細(xì)胞的親和性。

　　根據(jù)臨床使用抗癌藥物的經(jīng)驗(yàn)，可按腫瘤類別選擇與MTX、ADM、VDS、MMC等偶聯(lián)的單克隆抗體。應(yīng)用較多的是：791T/36McAb（是抗成骨肉瘤細(xì)胞株791T的IgG2b抗體，其抗原決定簇為相對分子質(zhì)量72000的糖蛋白）與MTX-白蛋白的偶聯(lián)物，T101（一種抗T細(xì)胞McAb）與ADM-右旋糖酐偶聯(lián)物，以及VDS-抗CEA-McAb偶聯(lián)物和MMC一抗Αfp-McAb偶聯(lián)物等。結(jié)果表明這些藥物免疫偶聯(lián)物的半數(shù)有效劑量明顯降低，毒性減輕，在抑制腫瘤生長方面優(yōu)于洲離的藥物或藥物加抗體的混合物。對化療藥物敏感的是處在分裂過程中的細(xì)胞，、而對那些生長緩慢的腫瘤則療效較差，但藥物與抗體結(jié)合能減少其在正常組織和血中的滯留，延長藥物在瘤細(xì)胞上滯留的時間，從而使毒性大為降低并收到較好的療效。

　　③McAb與毒素的偶聯(lián)物：McAb與蛋白毒素之類生物制劑的偶聯(lián)物稱為免疫毒素（IT），它們能導(dǎo)向靶細(xì)胞引起細(xì)胞死亡。盡管前述核素、化療藥物等對細(xì)胞也有毒性，但I(xiàn)T一般還是限于那些具有核糖體抑制蛋白毒性成分的偶聯(lián)物，它們主要通過酶促反應(yīng)抑制蛋白合成而發(fā)揮毒性治療作用。能用于這方面的有植物毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白（紅豆堿）、皂角苷、天花粉蛋白，微生物毒素如白喉毒素、假單孢菌外毒素、破傷風(fēng)毒素、真菌毒素和動物毒素等，這些都是存在于自然界中的。最近用基因工程制備重組毒素已獲成功。

　　④McAb與酶的偶聯(lián)物：McAb-酶偶聯(lián)物常用于預(yù)先導(dǎo)向以期增加腫瘤部位的細(xì)胞毒藥物濃度提高殺瘤效應(yīng)并降低全身毒性。這是一種抗體導(dǎo)向酶藥物前體療法（ADEPT），已在臨床試驗(yàn)。其原理是用McAb-酶結(jié)合物來催化許多無毒的藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸拘缘乃幬铩Ｏ茸⑸湟环N抗體片段與非哺乳動物酶連接的結(jié)合物，使之在腫瘤處濃集。隔一段時間后，再注射一種藥物前體，即一種失活的細(xì)胞毒藥物，它僅被非哺乳動物的酶激活。該藥物前體在酶作用下轉(zhuǎn)化為高毒性藥物，通過細(xì)胞外液擴(kuò)散入體細(xì)胞內(nèi)，提高局部藥物濃度。

　　（3）單克隆抗體療法的展望：抗體技術(shù)經(jīng)歷了多克隆抗體、單克隆抗體發(fā)展到基因工程抗體的新階段，其最新、最突出的是噬菌體抗體庫技術(shù)的建立。該技術(shù)用PCR方法把全套可變區(qū)基因擴(kuò)增出來，重組至原核表達(dá)載體中，并通過單鏈?zhǔn)删�體外殼蛋白形成融合蛋白，把Fad 段或單鏈抗體表達(dá)在噬菌體的表面，形成噬菌體抗體庫，這樣可用親和層析的方法，通過"吸附、洗脫、擴(kuò)增"的過程，篩選特異性抗體的可變區(qū)基因。因此，基因工程抗體技術(shù)可以通過基因操作來改造已知的抗體，也可以不經(jīng)細(xì)胞融合及免疫動物直接從基因水平制備抗體，是繼雜交瘤技術(shù)之后抗體產(chǎn)生技術(shù)的又一次革命，對腫瘤抗原研究、腫瘤被動免疫治療及導(dǎo)向治療的發(fā)展具有重大的推動作用，并預(yù)示著良好的前景。1994年在希臘召開的第十一屆國際Hammersmith單克隆抗體應(yīng)用進(jìn)展會議上集中討論了由DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的新分子；人源化抗和嵌合抗體在臨床試驗(yàn)中的使用已較為普遍；對許多其他新型抗體正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前的動物模型評估。一些小組采用噬菌體抗體庫技術(shù)已經(jīng)生產(chǎn)了抗腫瘤抗體，通過修飾sFv分子進(jìn)一步改變其功能（包括導(dǎo)向功能、雙特異性功能等）。這些新出現(xiàn)的基因工程McAb，有可能將腫瘤的治療推向一個新的高度。

　　4、腫瘤疫苗及主動特異性免疫治療

　　20世紀(jì)80年代以前大量的實(shí)驗(yàn)研究為增強(qiáng)肝瘤相關(guān)抗原（TAA）的免疫原性和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的異種化或打破同體對腫抗原的免疫耐受提供了一些有效的方法；80年代以來堅(jiān)持了對某些腫瘤（如黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌等）進(jìn)行瘤苗免疫治療的臨床試驗(yàn)與客觀評價，并獲得了令人鼓舞的陽性結(jié)果。特別是近年來隨著免疫學(xué)、腫瘤免疫學(xué)理論和生物工程技術(shù)的發(fā)展，使得腫瘤疫苗技術(shù)和瘤苗ASI的研究重新受到重視，并展現(xiàn)出相當(dāng)良好的前景。

　　我國學(xué)者在研究中藥莪術(shù)的抗癌作用及其原理的過程中，用抗癌中藥莪術(shù)及其有效成分（β-欖香烯）處理L612等腫瘤細(xì)胞制備瘤苗，進(jìn)行主動免疫，獲得了明顯的免疫保護(hù)效應(yīng)；后者有腫瘤特異性，可通過反復(fù)攻擊增強(qiáng)并可通過脾細(xì)胞被動傳遞；合并應(yīng)有痘苗病毒感染，可使β-欖香烯瘤苗主動免疫效應(yīng)拉強(qiáng)；而無胸腺小鼠不能誘發(fā)此類主動免疫效益，并且已經(jīng)優(yōu)化出一套用β-欖香烯、MMC、病毒（痘苗病毒、VV、NDV、新城雞瘟病毒）等綜合處理瘤苗的方案。在20金年實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，開展了β-欖香烯/NDA或MMC瘤苗的I、II期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果表明本療法安全、易行、實(shí)用并可部分恢復(fù)患者的細(xì)胞免疫功能；同時結(jié)合腫瘤病免疫和瘤苗ASI理論的進(jìn)展，提出了腫瘤異種化、免疫、基因治療研究的新設(shè)想。

　　眾所周知，腫瘤的常規(guī)療法（手術(shù)、放療、化療）往往難以獲得根治，難以解決轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，且常有明顯的損傷和毒副作用；而如果激發(fā)增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的主權(quán)力免疫排斥反應(yīng)（像排異反應(yīng)那樣）則有可能達(dá)到根治腫瘤的目的，而且這在本質(zhì)上屬于一種生理性治療措施，這又是瘤苗免疫抗癌研究的構(gòu)思和理論根據(jù)。從同種器官（如肝、腎等）的移植排斥以及自身免疫病的發(fā)病機(jī)制來看，機(jī)體對非已的或自身的組織器官確可產(chǎn)生十分強(qiáng)烈、有效的排斥能力，提示這種瘤苗免疫抗癌免疫抗癌療法可以具有巨大的潛能，值得進(jìn)行深入的研究、開發(fā)的應(yīng)用。

　　對于腫瘤疫苗開發(fā)的前景應(yīng)該說還是樂觀的，有的還并非遙遠(yuǎn)。就與腫瘤發(fā)生有關(guān)的病毒疫苗來說，在發(fā)展中國家，由于與乙型肝炎病毒甚至丙型肝炎病毒有關(guān)的原發(fā)性肝癌及比較明確的與乳頭瘤病毒有關(guān)的子宮頸癌的高發(fā)病率，使得病毒誘發(fā)腫瘤占全部腫瘤死亡的40%～50%。因此，在這些發(fā)展中國家，半數(shù)的腫瘤可通過使用合適的病毒疫苗來預(yù)防。那些已經(jīng)制備出來的疫苗，如乙型肝炎疫苗，每年可保護(hù)近一百萬人免患腫瘤而死亡。在進(jìn)一步了解局部免疫和細(xì)胞介導(dǎo)致免疫與E-B病毒有關(guān)的腫瘤作用的基礎(chǔ)上，如果能制備一種有效的疫苗來對抗這種病毒，就可在發(fā)展中國家保護(hù)成千上萬的人避免致命疾病如鼻咽癌或淋巴瘤的侵襲。因此，實(shí)際上已經(jīng)將腫瘤的疫苗預(yù)防列入日程。有人預(yù)言，隨著因素影響或原先罹患者過惡性腫瘤的腫瘤高危人群帶來福音。

　　（五）腫瘤的基因治療

　　1、腫瘤基因治療的基本策略

　　腫瘤的基因治療就是應(yīng)用基因工程技術(shù)直接糾正腫瘤細(xì)胞基因的結(jié)構(gòu)及（或）功能缺陷，或者間接通過增強(qiáng)宿主對腫瘤的殺傷能力和機(jī)體的防御能力來治療腫瘤；這是腫瘤生物治療的一個嶄新領(lǐng)域，這方面的研究方興未艾，思路日新月異，模式越來越多，有的已經(jīng)在體外或動物體內(nèi)顯示了肯定的抗腫瘤作用，有的并已獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，初步取得了良好的療效。

　　腫瘤基因治療的基本策略也不外乎基因修飾與基因轉(zhuǎn)移兩種。基因修飾是指原位修復(fù)腫瘤細(xì)胞的基因缺陷和糾正其功能的異常，包括對突變的癌基因及抗癌基因進(jìn)行基因切除、同源重組，或用反義核酸等阻斷癌基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，設(shè)法恢復(fù)抗癌基因的功能及（或）促使細(xì)胞凋亡，以及相關(guān)基因的誘導(dǎo)與激活等來治療腫瘤。盡管腫瘤的基因修飾療法還剛剛起步，但已顯示出一定的苗頭，并代表著腫瘤基因治療的一大方向。目前，腫瘤的基因治療大多集中于基因轉(zhuǎn)移，是應(yīng)用物理、化學(xué)和生物學(xué)方法，將目的基因轉(zhuǎn)移入受體細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行基因替代治療或基因添加治療。用于腫瘤基因治療的目的是基因一般具有如下效應(yīng)：①逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型，如抗癌基因等；②增加具有抗癌效應(yīng)的細(xì)胞和細(xì)胞因子的數(shù)量和活性，如TNF、INF、IL-2等基因等；③增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性；④增加造血系統(tǒng)再生能力使之抵抗放療損傷或耐用受化療藥物治療。而在腫瘤基因治療中作為受體細(xì)胞，則應(yīng)具備如下條件：易于獲取，易于體外培養(yǎng)擴(kuò)增，易于接受基因轉(zhuǎn)移和易于回輸體內(nèi)并能穩(wěn)定地表達(dá)。目前應(yīng)用于腫瘤基因治療的受體細(xì)胞主要有三大類：①抗癌效應(yīng)細(xì)胞，包括腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）、CTL等；②名類自體或異體的腫瘤細(xì)胞；③造血干細(xì)胞。

　　2、幾種主要的腫瘤基因療法

　　（1）細(xì)胞因子基因療法 這是目前研究最多的一類基因療法，可將細(xì)胞因子基因①轉(zhuǎn)染免疫活性細(xì)胞，主要是TIL、CTL等抗癌效應(yīng)細(xì)胞； ②轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞（實(shí)際上是一類得組細(xì)胞因子的腫瘤疫苗療法）；③轉(zhuǎn)染造血干細(xì)胞；④轉(zhuǎn)染其他正常細(xì)胞以發(fā)揮細(xì)胞因子的直接或間接抗瘤效應(yīng)。當(dāng)前各主要類群的細(xì)胞因子基因療法幾乎均在研究試驗(yàn)中，并已獲得不同程度的療效。

　　（2）腫瘤疫苗基因療法 包括重組病毒疫苗、重組細(xì)胞因子瘤苗等，還有近年來，用基因工程技術(shù)①促使腫瘤細(xì)胞MHC（人類主要組織相容復(fù)合體，又稱人白細(xì)胞抗原）基因的誘導(dǎo)和表達(dá)增強(qiáng)，或?qū)�MHCI類或II類抗原基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞；②將能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性、協(xié)同刺激T細(xì)胞的因子如B7等的基因或B7基因與MHC2II類抗癌基因一并導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞；③用癌基因特異產(chǎn)物等腫瘤抗原基因?qū)�入腫瘤細(xì)胞以誘導(dǎo)特異性抗瘤CTL的產(chǎn)生等均可被信為是屬于疫苗基因療法；甚至還可能根據(jù)抗原肽-MHC-TCR三元體這一特異性免疫應(yīng)答的理論進(jìn)展，進(jìn)行采用基因工程技術(shù)的真正的腫瘤肽特異性免疫防治對T細(xì)胞治療的有效探索。

　　（3）腫瘤藥物基因療法 將基因治療技術(shù)與化療藥物結(jié)合起來，選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，可增強(qiáng)化療的效果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有不少基因可用于這一目的，它們可歸納為3類：①腫瘤藥物敏感基因，當(dāng)將其轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞捷，能使低毒或無毒性的藥物轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性藥物，使腫瘤細(xì)胞對無毒性的藥物前體產(chǎn)生高度敏感性，從而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞；②腫瘤藥物增敏基因，將這類基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞后，能使其對某類抗瘤化療藥物的敏感性增加，降低其耐藥性，以增加化療藥物的療效；③腫瘤藥物耐受基因，能使細(xì)胞對腫瘤化療藥物產(chǎn)生耐受性，當(dāng)將它們轉(zhuǎn)化正常骨髓細(xì)胞后，可保護(hù)骨髓造血功能，從而可以加大化療劑量以期盡可能地殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤藥物基因療法，不僅為腫瘤化療開拓了新路，而且有助于腫瘤其他療法更有效地實(shí)施。

　　（4）調(diào)控細(xì)胞遺傳系統(tǒng)的基因療法 癌基因的激活和抗癌基因的失活是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，可對突變的癌基因及抗癌基因進(jìn)行原位修復(fù)或基因置換，或用信息藥物來降低特定基因的表達(dá)。

　　盡管近年對腫瘤基因治療的探索已取得了一定的進(jìn)展，但也有一些問題有待解決。如至今沒有一種載體能將某個目的基因插入到靶細(xì)胞基因組的特定位點(diǎn)上；由于其插入到靶細(xì)胞基因組是隨機(jī)的，因而可能阻斷靶細(xì)胞內(nèi)功能基因表達(dá)，此外，外源性基因表達(dá)不穩(wěn)定和表達(dá)水平低，作為基因轉(zhuǎn)移逆轉(zhuǎn)錄病毒可能與體內(nèi)內(nèi)源性病毒重組而損害機(jī)體等，仍是今后亟待解決的問題。隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展和對腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的進(jìn)一步了解，以及到本世紀(jì)人類基因組可能全部被闡明，腫瘤的基因療法將成為攻克腫瘤的一種新型治療措施。

　　機(jī)體內(nèi)的三調(diào)節(jié)系統(tǒng)--神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)是密切相關(guān)。近年來BRM的研究已超越了原先局限于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答的范圍，而開始注意其對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響以及對這三大系統(tǒng)相互關(guān)系的調(diào)節(jié)；同時在概念上也已相應(yīng)擴(kuò)大為生物調(diào)節(jié)因素和生物療法。綜上所述，腫瘤生物治療是伴隨現(xiàn)代分子生物學(xué)、免疫生物學(xué)、分子免疫學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、生物工程學(xué)的飛速發(fā)展而興起的新療法。我國BRM與腫瘤生物治療的研究起步較晚，與國外水平有較大的差距。國外BRM和腫瘤生物治療研究戰(zhàn)略固然可供借鑒，但是，必須依據(jù)我國的國情，發(fā)揚(yáng)自己的優(yōu)勢，形成自己的特色，走自己的發(fā)展道路才能迎頭趕上。應(yīng)該在優(yōu)先發(fā)展生物高技術(shù)研究的同時，抓緊從細(xì)菌、病毒、植物等自然產(chǎn)物中開發(fā)新的BRM和生物制劑，而我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（中醫(yī)中藥）在這方面是大有可為的。通過多學(xué)科協(xié)作，基礎(chǔ)與臨床結(jié)合（特別要強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新和對臨床試驗(yàn)的客觀評價）經(jīng)及中西醫(yī)結(jié)合，這一有中國特色的腫瘤生物治療之路可能對根治腫瘤并對世界醫(yī)學(xué)做出貢獻(xiàn)。

 

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