非霍奇金氏淋巴瘤概述

　　非何杰金淋巴瘤（NHL，簡稱淋巴瘤）多發生于表淺淋巴結，以頸部淋巴結最多見，其次為腋下和腹股溝淋巴結，并可累及縱隔、腸系膜和腹膜后等深部淋巴結。近1/3的淋巴瘤發生于淋巴結外的淋巴組織，如咽淋巴環、扁桃體、胃腸和皮膚等。病變可從一個或一組淋巴結開始，逐漸侵犯其他淋巴結，也可開始即為多發性。淋巴結和結外淋巴組織的淋巴瘤都有向其他淋巴結和全身其他組織和器官如脾、肝、骨髓等擴散的傾向。有時淋巴瘤廣泛播散，瘤細胞侵入血流，全身多數淋巴結和骨髓內都可有瘤細胞浸潤，很難與白血病侵犯淋巴結相區別。非何杰金淋巴瘤與何杰金病不同，瘤組織成分單一，以一種細胞類型為主。故常根據瘤細胞的類型鑒別其來源，是NHL分類的基礎。
　　分類
　　非何杰金淋巴瘤的分類方法很多，但大多仍以Lukes-Collins淋巴瘤的免疫功能分類為基礎。因此本章重點介紹Lukes-Collins分類及其分類依據。Lukes等將近代免疫學的觀念和新技術應用于淋巴瘤的研究，提出了形態與功能結合以瘤細胞來源為基礎的免疫功能分類，并將本瘤分為B細胞、T細胞和組織細胞型三大類及不同的亞型。其中B細胞淋巴瘤最多見，T細胞淋巴瘤次之，組織細胞淋巴瘤很少見。惡性淋巴瘤是免疫系統的腫瘤。淋巴細胞在分化、成熟和轉化過程中的任何階段都可能發生惡變，形成腫瘤。淋巴細胞發育過程不同時期發生的腫瘤，在形態和免疫功能方面都與其相應的正常細胞相似。因此，了解這些正常細胞發育分化過程中的形態和功能變化，有助于理解各型淋巴瘤的發生及其特點。
　　淋巴細胞和髓樣細胞在發育分化、成熟以及接受抗原刺激后轉化的過程中，細胞內和細胞表面的分子結構發生一系列變化。這些細胞在發育分化各不同時期的標記可用細胞化學，免疫組織化學，單克隆抗體技術，流式細胞儀技術及分子生物學技術等加以識別。例如B細胞具有表面免疫球蛋白（SIg）。前B細胞表面無SIg，但具有CD19（B4）和CD20（B1），這些是幼稚的B細胞最早出現的表面抗原。同時前B細胞漿內先后出現μ重鏈基因重組和Ig輕鏈重組，可用分子生物學方法，如多聚酶鏈反應技術檢測。T細胞具有羊紅細胞受體（CD2）可與羊紅細胞形成E花環。T細胞分化的各個階段表現不同的表面抗原都可用特異性的單克隆抗體加以識別。此外，應用分子生物學技術分析Ig及TCR基因對鑒別B細胞和T細胞及其克隆性提供了更為精確的方法。組織細胞除表面抗原外還含有多種酶類如非特異性酯酶，α1-抗胰蛋白酶和溶菌酶等，可用組織化學和免疫組織化學方法顯示。成熟淋巴細胞在受抗原刺激后，轉化為免疫母細胞和產生抗體的漿細胞的過程中，形態和功能也發生一系列變化。Lukes等提出B細胞的轉化過程在淋巴結的淋巴濾泡生發中心進行，大致可分為4個時期：①小核裂細胞，②大核裂細胞，③小無核裂細胞和④大無核裂細胞。成熟的B細胞接受抗原信息后體積逐漸增大，細胞核表面出現溝狀凹陷似裂隙稱為小核裂細胞。細胞繼續增大，核較大，周圍有少量胞漿，稱為大核裂細胞。以后核逐漸變為圓形或橢圓形，裂隙消失，核內出現核仁。胸漿增多，胞漿內RNA含量和蛋白質合成增多，派若寧染色陽性，稱為小無核裂細胞。這時濾泡中心內可見多數核分裂像。細胞繼續增大可達原來小淋巴細胞的4～6倍。核大，圓或橢圓形，核內常有1～3個明顯的核仁。胞漿豐富，派若寧染色陽性，稱為大無核裂細胞，核分裂像多見。以上4種細胞都屬于濾泡中心細胞（follicular center cell）。大無核裂細胞逐漸向淋巴濾泡外移動，進入濾泡間區，繼續增大形成免疫母細胞，體積大，胞漿豐富，派若寧染色強陽性，核大，圓或橢圓形，有明顯的核仁，有些可表現漿細胞樣的特點。免疫母細胞繼續增殖形成漿細胞或轉變為記憶細胞。應用免疫細胞化學和細胞表面標記檢查證實，濾泡中心細胞屬于B細胞。
　　T細胞分布于淋巴結的副皮質區，受抗原刺激后也發生相應的轉化過程，形成T免疫母細胞。T細胞在轉化過程中與B細胞不同，沒有核裂細胞到無裂細胞的各種變化。有些T細胞來源的淋巴瘤，瘤細胞胞漿少，核形狀不規則，呈多角形，或有裂隙呈折疊狀或分葉狀，稱為曲折核淋巴瘤。瘤細胞含有末端去氧核苷酸轉移酶，免疫表型為CD2+，CD7+，CD5+，這些都是正常未成熟T細胞具有的標記，因此，說明瘤細胞來源于未成熟T細胞。
　　各型非何杰金淋巴瘤細胞的形態和免疫標記在不同程度上與其來源的相應的正常細胞相似，故對其形態不另做詳細描述。病變淋巴結內有大量瘤細胞浸潤將淋巴結的結構破壞。瘤細胞成分單一，以一種細胞類型為主，其特點與其來源的細胞相似，但具有一定程度的異型性。可參閱正常淋巴細胞的形態及其分化抗原或表面標記來鑒別其類型。
　　除Lukes-Collins的免疫功能分類外，還有Rappaport于1966年提出的分類，主要根據常規組織切片中淋巴瘤細胞的形態和組織結構決定淋巴瘤的類型，曾廣泛應用。因提出的年代較早，其中有些名稱不符合現代科學的觀點。但由于Rappaport分類方法簡便易行，有些地方仍沿用至今。此外，還有很多分類方法，對臨床應用造成了困難和混亂。因此美國國家癌癥研究所組織了國際上著名的專家共同討論研究制訂了一個NHL的工作分類。這個工作分類不代表各家的統一意見，也不取代原有的分類。工作分類的作用在于將各種分類法中相應的類別和名稱聯系起來，以便在具體工作中有共同的了解。工作分類中所應用的名稱比較混雜，多數與Lukes-Collins分類相似。
　　臨床病理聯系　
　　多數患者起病緩慢，早期多無癥狀。主要表現為無痛性淋巴結腫大。晚期病變可累及多處淋巴結或其他器官。根據受累的器官不同可引起不同的癥狀。NHL的擴散途徑與HD不同，多無一定規律。晚期病人常有發熱、盜汗、消瘦及肝、脾腫大。
　　兒童淋巴瘤與成人淋巴瘤有些不同，淋巴結外器官的淋巴瘤比較多見。曲折核T細胞淋巴瘤伴縱隔腫塊者和Burkitt淋巴瘤常見于兒童，前者常伴有急性淋巴細胞性白血病，預后很差。NHL的預后與病變范圍和腫瘤的組織類型有關。病變局限在一個部位者預后較好。多組淋巴結受累、肝脾腫大或侵犯其他器官者預后較差。腫瘤的組織類型中，一般以小淋巴細胞型、漿細胞樣淋巴細胞型和有核裂的濾泡中心細胞型，尤其是早期瘤細胞呈濾泡樣增生者比彌漫增生者預后較好。無核裂細胞型預后較差。免疫母細胞型和曲折核T細胞淋巴瘤預后最差。
　　特殊類型的淋巴瘤
　　1．Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤是1958年Burkitt首先描述的發生于非洲兒童的一種淋巴瘤。現在世界各地都發現類似的病例。我國也有少數病例報道。患者主要為兒童和青年人。男性多于女性。
　　病變特點為腫瘤常發生于頜骨、顱面骨、腹腔器官和中樞神經系統等。一般不累及外周淋巴結和脾，也很少發生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長，侵蝕破壞附近組織，造成面部畸形。腫瘤發生于腹腔，常形成巨大腫塊，并可累及腹膜后淋巴結、卵巢、腎、肝、腸等。累及中樞神經系統的腫瘤可侵犯腦膜或壓迫脊髓。
　　腫瘤由小無核裂濾泡中心細胞惡性增生而來。鏡下見大量瘤細胞彌漫增生，細胞大小相似，形態單一，胞漿少，呈嗜堿性及明顯的嗜派若寧性。胞漿內有一些脂肪小空泡。細胞核較大，圓或橢圓形，染色質細，常有2～3個明顯的核仁，核分裂像多見。腫瘤細胞常變性、壞死。瘤細胞表面有單克隆性免疫球蛋白，多數為IgM伴κ輕鏈，證實瘤細胞來自B細胞。瘤細胞間散在多數吞噬各種細胞碎屑的巨噬細胞，形成所謂滿天星圖像。
　　Burkitt淋巴瘤對化療效果較好，緩解期長。本病原因尚不清楚，由于常發生在溫暖潮濕地帶，故有人認為可能與蚊子或其他昆蟲傳播的病毒性感染有關。非洲流行區EB病毒感染率很高。約95％非洲Burkitt淋巴瘤細胞有EB病毒基因組，并且Burkitt淋巴瘤患者抗EB病毒抗體滴度增高。因此有人認為EB病毒與Burkitt淋巴瘤的發生有關。
　　此外，還有一組淋巴瘤也來源于小無核裂細胞，并具有與Burkitt淋巴瘤相似的細胞標記，但瘤組織結構和病人的預后與Burkitt淋巴瘤不同，稱為非Burkitt淋巴瘤。非Burkitt淋巴瘤的瘤細胞比較多形性，大小不一，細胞核大小也不一致。核仁大而明顯，有時只有一個大核仁。巨噬細胞造成的“滿天星”現象不多見。非Burkitt淋巴瘤比較少見。多發生于成年人，治療效果較差，預后也較差。
2．蕈樣霉菌病 蕈樣霉菌病（mycosis fungoides）是原發于皮膚的T細胞淋巴瘤。多發生于40～60歲。男性多于女性，約為2：1。
　　肉眼觀，皮膚病變早期表現為濕疹樣病損，皮膚瘙癢，表面有不規則的紅色或棕色斑疹，逐漸發展使皮膚增厚變硬呈斑塊狀。以后形成多數不規則的棕紅色瘤樣結節。有時可潰破。
　　鏡下可見皮膚表皮和真皮淺層及血管周圍有多數瘤細胞和嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和組織細胞浸潤。瘤細胞體積較大，核大，染色深，高度扭曲，有深切跡，呈折疊狀或腦回狀。這些瘤細胞SIg陰性，與羊紅細胞形成E花環，CD4+，來自T輔助細胞。真皮內的瘤細胞常侵入表皮，在表皮內聚集成堆形似小膿腫稱為Pautrier微膿腫。晚期表皮可潰破，并可向深部浸潤及真皮深部。
　　蕈樣霉菌病早期病變局限于皮膚，以后常擴散至淋巴結和內臟，多見于脾、肝、肺和骨髓等處。病變局限于皮膚者治療效果較好，擴散至內臟者預后較差。
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