直腸癌術前放療進展

導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

研究進展——結直腸癌
   
直腸癌是西方國家最常見的惡性腫瘤之一，目前我國的發病率也在不斷上升。手術通常是可切除直腸癌的首選治療方法。但直腸癌一旦侵犯到直腸周圍的纖維脂肪組織（T3），其治愈的機會就不會超過65%。術后放、化療可改善局部控制率，甚至可提高5年生存率，但患者耐受性差，術后毒副反應和并發癥發生率高，因此一般不作為常規推薦治療方案，而僅用于術后有高復發危險因素的患者。相反，術前放療能明顯改善局控率，可減少50%以上的局部復發，因其有降期作用，提高了手術切除率和保肛率，改善了患者的生活質量。術前放療聯合化療還有望提高生存率。因此，在歐美國家術前綜合治療已被接受作為臨床T3直腸癌患者的標準輔助治療[1]。


1 術前放療的優缺點
術前放療的優點包括：①殺滅亞臨床病灶，減少術中腫瘤種植機會；②小腸活動好，受照射容積小，急性和晚期毒性反應較輕，患者容易接受全量放療；③術前腫瘤區血供較豐富，細胞氧和較好，增加腫瘤放射敏感性；④照射后腫瘤體積縮小，使原先不能切除的局部晚期病灶可行根治性切除，且增加了低位直腸癌的保肛機會。術前放療的主要缺點是有可能對較早期（T1/2，N0）或有轉移的病人施以過度治療。隨著影像技術如CT、MRI、直腸腔內超聲、超聲引導下的腸周淋巴結活檢和正電子發射掃描（PET）的應用，能更精確地選擇病人，減少過度治療病人數量。


2 術前放療的方式
主要有強化短程術前放療、常規分割術前放療（可與同步化療相結合）、超分割放療以及三維適形放療等。
2.1 強化短程術前放療
為了改善可切除直腸癌的療效，在70和80年代進行了許多不同分割模式的術前放療，主要是強化短程術前放療。術前照射總劑量25Gy，每天1次，每次5Gy，共照射5次。放療結束后1周內手術。已對12個隨機研究的結果進行了綜述報道[2]。總的來說，大部分的研究證明可降低局部復發率。其中5個研究結果差異有統計學意義。盡管一些研究的分層分析已顯示可改善生存（有統計學意義）。但瑞典直腸癌試驗是唯一報道可顯著改善生存率的術前放療隨機研究[3]。該研究將557例可經腹切除的直腸腺癌（T1~T3）隨機分為術前放療后1周內手術（272例）或單純手術（285例）兩組。放療照射直腸和周圍組織，中位隨訪8.8年。結果共有86%的患者可行根治性切除，在行根治性手術的患者中，盆腔復發率術前放療組為12%，單純手術組為25%（P<0.001）；總生存率術前放療組為46%，單純手術組為39%（P<0.03）。術后6個月內，死于并發疾病術前放療組為5%，單純手術組為1%（P=0.02）。并發疾病中心血管疾病是主要的死亡原因，術前放療組發生率為13%，單純手術組為7%（P=0.07）。另外11個術前放療隨機研究沒有報告可提高生存率。
    然而，強化短程術前放療存在許多不足之處。首先，放療完成后1周即進行手術，此時腫瘤退縮不明顯，無法達到降期和保留肛門括約肌這一目的。法國已進行了延長放療結束和手術間隔時間的研究[4]。將低位直腸癌隨機分成放療（總劑量39Gy，每天1次，每次3Gy，每周5次，共13次）后2周內手術或6周后手術兩組。放療和手術間隔時間長者有較好的臨床有效率（71.7% vs. 53.1%，P=0.007）和病理降期率（26% vs. 10.3%，P=0.005），括約肌保留率似乎也較高（76% vs. 68%，P=0.27）。因此，推薦采用4~6周的間歇期，以便達到最大限度的腫瘤降期和正常組織的修復。第二，由于瑞典研究中使用了高單次劑量（5Gy），結果產生了更多的急性和晚期反應。在一些患者中產生了放射性腰骶神經叢損傷，導致行走困難和持續性疼痛。這在常規分割放療中一般是不會出現的。最近荷蘭CKVO 95-04研究分析顯示，強化短程術前放療增加了感染率、術中出血和會陰傷口愈合并發癥[5]。該研究隨機將1850例臨床可切除的（T1~T3）患者分為單純手術[全直腸系膜切除(TME)]或強化短程術前放療然后行TME。雖然放療顯著降低了局部復發率（8% vs. 2%），但2年生存率無差異（82%）。急性毒性反應包括神經毒性反應8%，會陰部創口并發癥29%，術后瘺形成12%。術后發生瘺的病人中有80%需要再次手術，其中有11%導致死亡。因此，即使未來的研究證實有可能提高生存率，也還需考慮急性毒性反應、括約肌的保存率和功能、以及生活質量等方面的問題。相反，德國直腸癌研究（CAO/ARO/AIO 94）的初步結果顯示，常規分割術前同步放化療，放療結束后6周手術，與術后同步放化療相比較，術前同步放化療組降低了手術并發癥的發生率[6]。第三，術前短程放療使用的放療技術不是最理想的。例如在大部分強化短程術前放療中，使用前后對穿野，而不是多野技術，上界高達L2（而不是更常規的L5-S1或S1-S2），明顯增加了小腸在照射野中的體積，從而增加了并發癥的發生。瑞典直腸癌研究分析了放療技術對毒性反應發生的影響，發現前后野照射與3或4野技術相比，明顯增加術后死亡率（15% vs. 3%，P<0.001），單純手術術后死亡率為12%。另有資料報道，在高劑量術前放療后的長時間隨訪中，確實存在腸功能的改變問題（排便頻度、大便失禁、便急等）[7]，因此，需要強調進一步優化放療技術和確定局部復發的高危患者，避免過度治療。第四，由于強化短程術前放療整個治療時間短，不能與足夠劑量的全身化療向相結合。這樣就失去了同步化療的潛在放射增敏作用和同時殺滅尚未發現的隱匿性遠處轉移灶的作用。由于采用強化短程術前放療病人的情況較好，包括了臨床T1~T3病變的患者，而常規術前綜合治療僅用于臨床T3病變的患者。因此目前尚無法準確比較強化短程術前放療與常規術前綜合治療的局控率和生存結果。
2.2 常規分割術前放療加或不加同步化療
一些研究已將常規分割術前放療用于治療固定的（T4）直腸病灶 [8，9]。好處在于縮小腫瘤的體積，達到降期的結果，使臨床上估計不能根治性切除的病灶轉變為可切除。術前放療（45Gy~50.4Gy）加5-氟尿嘧啶化療，降期率可達86%~90%，而術前單純放療僅64%。病理完全緩解率（pCR）在放化療組為20%~27%，單純放療組為6%~14%。這些研究顯示5-氟尿嘧啶同步化療可增加放療產生的降期作用[10~12]。一些術前放化療的II期臨床研究也證實總切除率為79%~100%，完全切除率為62%~94%，總5年生存率為51%~87%[8~9，13~16]。
    另有研究比較了不同放療方式治療局部晚期直腸癌的結果[17]。分為強化短程術前放療（總劑量20Gy，每次5Gy，每天1次，共5次），常規分割術前放療（總劑量45Gy，每次1.8Gy，每天1次，共25次），和同步放化療（45Gy加同步化療）三組。結果顯示原發腫瘤降期率、區域淋巴結降期率均為同步放化療組高，統計學有顯著差異，但pCR率的差異無統計學意義；3或4級毒性反應發生及圍手術期并發癥發生率三組間無統計學差異。
    上述研究顯示術前綜合治療可縮小T4直腸癌病灶，從而能根治性切除腫瘤。盡管在放療和化療的最佳劑量，以及5-氟尿嘧啶和其它細胞毒藥物聯合使用方面等的循證資料很少，但對術前綜合治療模式已無原則上的爭議。除了降期作用外，術前放化療的另一個主要作用是對外科醫生一開始認為需行腹會陰聯合切除的低位直腸腫瘤，經術前治療后，可保留括約肌。從技術上講，術前治療后有兩種手術方法：局部切除或低位前切除加或不加結腸肛管吻合。前者主要用于臨床T1/T2期病灶，或患者因其它醫學原因無法耐受根治性手術者[18]。后者的優點在于能更完全地切除腫瘤和周圍軟組織。與常規腹會陰聯合切除相比，術前放療加保肛手術不僅保留了括約肌功能，改善了生活質量，而且在局控率和生存率方面無顯著差異，因此其作用越來越得到醫務工作者和患者的重視。對臨床可切除的低位T3直腸癌患者，術前放療照射45Gy~50.4Gy，加或不加同步化療（順鉑+5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸鈣），放療結束后4~8周手術，大部分可采用低位前切除和結腸肛管吻合。pCR率達13%~27%， 59%~89%的患者保留了括約肌，且有80%以上保肛者括約肌功能良好或很好。總3級毒性反應為5%~28%，無4級毒性反應。局部控制率為83%~100%，3年總生存率95%[12，19~22]。但這些初步的資料也提示了值得注意的問題，如法國里昂低位直腸癌術前放療研究報道[4]，在治療前認為不能保留括約肌，但在術前放療后腫瘤縮小而行保肛術的患者中，其局部復發率高達12%。因此，對于如何更好地掌握保肛適應證，并施行個體化治療，需要進一步的研究。
2.3 超分割放療
術前超分割放療的研究報道不多。有作者報道了術前超分割放療治療局部晚期（T3/T4）直腸癌的I/II期臨床研究及術前超分割放化療劑量遞增I期臨床研究[23]。術前放療50Gy（盆腔45Gy，腫瘤處再追加5Gy），每次1.25Gy，每天照射2次。或術前放療盆腔照射45Gy（每次1.8Gy）后，超分割加量照射1.2Gy/次，每天2次，至總劑量54.6Gy（劑量水平I），57Gy（劑量水平II）和61.8Gy（劑量水平III）。結果顯示pCR14%~17.4%，病理降期56%，病灶距肛門≤6cm者的保肛率為70%，3年局控率90.5%~96%。無病生存率72%~74.6%。3級急性毒副反應為皮膚反應4%~33%，直腸炎19%，腹瀉19%，粒細胞減少4%，心臟毒性4%。3~4級與放療相關的晚期損傷發生率為8%。上述資料顯示全程或局部加量超分割放療是可行的，降期效果明顯，有很高的局控率，即使在61.8Gy水平，毒性反應仍可接受。當然，還需要積累更多的病例來證實治療結果。
2.4 三維適形放療（3D-CRT）：
采用常規照射技術時，因受盆腔正常組織的限制，很難進一步提高直腸腫瘤局部的劑量。而三維適形放療則根據腫瘤的形狀來設計照射野，通過采用共面或非共面進行照射，來提高腫瘤局部劑量，而盡可能減少直腸周圍的小腸和膀胱的受照射劑量。一般用于不可切除或復發的直腸癌，近年已有文獻報道[24]。在盆腔放療45Gy（每次1.8Gy，每天1次，每周5次）的同時，同步每周1~2次3D-CRT（腫瘤處局部小野90cGy/次），至腫瘤總量為49.5Gy~54Gy，同時行5-氟尿嘧啶化療。結果顯示，3年總生存率82%，無復發生存率69%，pCR24%，如腫瘤計劃靶體積（PTV）<200cm3，pCR達50%。3或4級毒性反應發生率24%，小腸受照射體積及腫瘤PTV與毒性反應密切相關，當≥150cm3的小腸受照射劑量>40Gy及腫瘤PTV≥800cm3時易發生。
2.5 放射治療與化療新藥的聯合
直腸癌術前放療聯合5-氟尿嘧啶化療的作用已得到了肯定，隨著化療新藥（如草酸鉑、依利替康等）的出現，有不少學者將其與原治療方案進行聯合使用。近期美國Mehta等報道了術前放療結合依利替康和5-氟尿嘧啶治療T3直腸癌的II期臨床試驗結果[25]。放療照射淋巴引流區45Gy和原發腫瘤50.4Gy（每天1.8Gy），同步化療依利替康（50mg/m2,第1，8，15和22天）和5-氟尿嘧啶（每天200mg/m2，每周7天，第1~33天）。完成放化療后6~10周手術。結果顯示，pCR37.5%，降期71%。急性毒性反應較明顯，56%的患者需降低化療劑量和中斷放療時間>3天，III度腹瀉28%，粘膜炎21%，直腸疼痛21%，腹部絞痛9%，未觀察到IV度毒性反應。有關草酸鉑與放療聯合治療直腸癌的報道較少。法國里昂在進行了直腸癌術前放療聯合同步草酸鉑和持續5-氟尿嘧啶加甲酰四氫葉酸鈣化療I期臨床研究的基礎上[26]，最近又報道了術前草酸鉑、5-氟尿嘧啶化療聯合同步放療治療局部晚期直腸癌的II期臨床研究的結果[27]。放射治療劑量為50Gy/5周，第1周和第5周同步化療第1天草酸鉑130 mg/m2，第1~5天持續靜脈滴注5-氟尿嘧啶 350 mg/m2和甲酰四氫葉酸鈣100 mg/m2，放化療結束后5周手術。結果顯示臨床有效率為75%，pCR達15%，保肛率為65%，3級毒性反應發生率為17.5%，10%的患者因術后吻合口瘺或盆腔膿腫需再次手術，無術后死亡發生。阿根廷報道了對不能切除的T3/T4直腸癌每天低劑量草酸鉑25mg/m2，5-氟尿嘧啶375mg/ m2，甲酰四氫葉酸鈣20mg/ m2，每周4天，在第1和第5周與放療同步進行。在放療第3周給予草酸鉑50mg/ m2；放療結束后再給1周期草酸鉑加5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣。放化療結束后4周進行手術，根治性切除率75%（42%的患者保留了括約肌）；pCR25%。結果顯示低劑量草酸鉑聯合化療和同步放療是可行的且非常有效，毒性反應可接受[28]。從上幾項研究結果可見，雖然術前同步放化療有一定的毒性反應，特別是與依利替康聯合應用時急性反應較重，但仍可接受，且并未增加手術并發癥。該治療模式降期效果明顯，有較高的病理有效率，當然遠期療效有待于進一步觀察。


3. 結論與展望
自1994年巴黎會議建議直腸癌術前治療采用放化療相結合，至今無論在手術方式還是術前、術后放化療方面都有了許多新的進展。放療技術進展包括優化分割（如超分割放療），三維適形/調強放療（進一步精確腫瘤治療體積，減少正常組織的照射，增加治療比）等[29]。化療藥物新的給藥途徑包括5-氟尿嘧啶持續和時辰給藥，以及聯合應用新藥如草酸鉑、依利替康等。新的靶向治療藥物如C225、ZD1839和OSI等與盆腔放療聯合使用正在研究中，但仍需Ⅲ期臨床研究來比較這些方案與傳統治療方案的優劣。檢測癌旁粘膜組織中與預后相關的分子標記物如p53突變率，PCNA陽性表達率等可能有助于選擇合適病人進行術前聯合治療。

參考文獻（略）


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